Introduktion

Fragilt X syndrom (FXS) er den mest almindelige arvelige årsag til psykisk udviklingshæmning. Syndromet påvirker både tænkning, socialt samvær og adfærd. Fragilt X syndrom skyldes en såkaldt fuldmutation af FMR1-genet.

Nogle personer bærer en anden ændring i FMR1-genet, kaldet en præmutation, hvor genet har mellem 55 og 200 gentagelser af en bestemt DNA-sekvens (CGG). Mange med præmutation har ingen symptomer, men nogle kan få problemer med nerver, hormoner og psykisk helbred. Bærere af en præmutation kalder man anlægsbærere.

Når nogen i en familie får diagnosen Fragilt X syndrom, bliver resten af familien ofte undersøgt for at finde ud af, hvem der er anlægsbærere. Mange anlægsbærere er raske, men nogle kan opleve forskellige symptomer som fx bevægelsesproblemer, tidlig overgangsalder, eller følelsesmæssige vanskeligheder som angst og depression.

I følgende kan du læse om, hvordan Fragilt X syndrom nedarves, og hvilke symptomer der kan følge med at være anlægsbærer.

Genetik og arvegang

Fragilt X syndrom og de problemer, der kan følge med at være anlægsbærer, skyldes ændringer i et gen kaldet FMR1-genet.

Gener består af DNA, som er opbygget af bogstaver (koder). I FMR1-genet findes et særligt område, hvor nogle af disse bogstaver (CGG) gentages mange gange. Antallet af gentagelser er vigtigt for, om man er rask eller får sygdom.

• Et normalt FMR1-gen har op til cirka 54 gentagelser.

• Hvis genets gentagelser er mellem 55 og 200, kaldes det en præmutation, og personen er anlægsbærer.

• Hvis genets gentagelser er over 200, kaldes det en fuldmutation.

Alle drenge og nogle piger med en fuldmutation får Fragilt X syndrom. Fuldmutationen betyder, at genet ikke kan lave et vigtigt protein, som hjernen har brug for at fungere og udvikle sig normalt.

FMR1 genet

FMR1-genet er lokaliseret til X-kromosomet. Mænd har et X- og et Y-kromosom, mens kvinder har to X-kromosomer. Kvinder har således to kopier af FMR1-genet, og det normale FMR1-gen kan eventuelt kompensere for et sygdomsramt FMR1-gen. Kvinder med Fragilt X syndrom har typisk mildere symptomer end mænd med Fragilt X syndrom, og nogle kvinder med fuldmutation er helt uden symptomer. Alle mænd med fuldmutation udvikler Fragilt X syndrom, da Y-kromosomet ikke kan kompensere for påvirkningen af en fuldmutation i FMR1-genet.

Både mænd og kvinder kan være bærere af en Fragilt X præmutation og kan give den videre til deres børn.

• Mænd med præmutation giver altid deres X-kromosom videre til deres døtre. Derfor bliver alle deres døtre anlægsbærere.

• Mænd giver ikke deres præmutation videre til deres sønner, fordi sønner arver Y-kromosomet fra deres far.

• Kvinder med præmutation har hver gang, de bliver gravide, 50% risiko for at give det ændrede X-kromosom videre til deres barn – uanset om det er en dreng eller pige.

• Kun præmutationer, der kommer fra en kvinde, kan vokse og blive til en fuldmutation, som kan give Fragilt X syndrom hos barnet.

Risikoen for, at en præmutation bliver større (forlænges) og udvikler sig til en fuldmutation, afhænger af, hvor mange CGG-gentagelser kvinden har. Jo flere gentagelser, desto større risiko.

Der er også 50% chance for, at barnet arver et normalt FMR1-gen.

Risikoen for at en præmutation der videregives bliver forlænget hos fosteret ved graviditet kan ses i nedenstående tabel.

Reference Nolin et al. 2011, Prenatal Diagnosis

Diagnostik

Ud fra en blodprøve kan man ved en DNA-analyse afklare, om en person har en præmutation eller en fuldmutation baseret på antallet af CGG-repeats. DNA-analysen laves på alle klinisk genetiske afdelinger.

Mulige udfald af en analyse for Fragilt X syndrom

Symptomer hos Præmutationsbærere

I befolkningen generelt er omkring 1 ud af 250 kvinder og 1 ud af 800 mænd bærere af en præmutation.

Mange præmutationsbærere har ingen symptomer, men hos nogle er der en øget forekomst af en række tilstande og symptomer, som beskrives i de følgende afsnit.

Disse tilstande og symptomer omfatter:

• Fragilt X-associeret tremor/ataxi syndrom (FXTAS) 
• Fragilt X-associeret primær ovarieinsufficiens (FXPOI)
• Samt risiko for særligt en række neuropsykiatriske symptomer, som samles under betegnelsen Fragilt X-præmutationsassocierede tilstande (FXPAC)

Fragilt X-associeret tremor/ataxi syndrom (FXTAS)

FXTAS debuterer typisk efter 50-års alderen og ses hos henholdsvis 40% mandlige og 8-16% kvindelige præmutationsbærere. Der er tale om en 
fremadskridende neurologisk tilstand, som ofte fejldiagnosticeres som 
Parkinsons sygdom eller Alzheimers sygdom.

Symptomerne omfatter:

• Rysten på hænderne, f.eks. når man vil hælde noget op (tremor)
• Balanceproblemer (ataxi)
• Hukommelsestab, typisk korttidshukommelse
• Humørsvingninger, irritabilitet, personlighedsændringer, psykiatriske symptomer samt manglende sygdomsindsigt
• Føleforstyrrelser (neuropati)
• Stivhed i ben og arme, nedsat ansigtsmimik (Parkinsonlignende symptomer)
• Demens
• Tab af færdigheder indenfor matematik, læsning og sproglig forståelse (kognitiv tilbagegang)
• Karakteristiske forandringer ved MR-skanning af hjernen

Forløbene ved FXTAS er ofte meget varierende og udvikler sig med forskellig hastighed fra person til person.

Kvinder har oftere mildere forløb end mænd.

Særligt hos kvinder med FXTAS er der en øget forekomst af andre medicinske tilstande. Disse kan omfatte fibromyalgi, stofskiftesygdom, forhøjet blodtryk, epilepsi, migræne og søvnapnø.

Fragilt X-associeret primær ovarieinsufficiens (FXPOI)

FXPOI ses hos 20-25% af kvindelige præmutationsbærere og er karakte-
riseret ved nedsat funktion af æggestokkene (ovarierne).

Symptomerne kan være:

• Uregelmæssig menstruationscyklus (eksempelvis korte eller overspringende menstruationsperioder)
• Ufrivillig barnløshed (infertilitet)
• Tidlig overgangsalder (før 45-års alderen), hos nogle allerede før 40 år
• Øget koncentration af overordnede kønshormoner i blodet (FSH)

Ved tidlig overgangsalder kan der være øget risiko for knogleskørhed. Det er derfor vigtigt at diskutere dette med praktiserende læge eller gynækolog for at vurdere om, der er behov for eventuel behandling.

Øvrige tilstande (FXPAC)

Undersøgelser tyder på, at der kan være en overhyppighed for andre tilstande forbundet med at være præmutationsbærer. Disse symptomer betegnedes i litteraturen tidligere som FXAND men i nyere litteratur som FXPAC.

Der afventer fortsat flere undersøgelser angående FXPAC, men nogle af symptomerne er følgende:

• Emotionelle problemer såsom depression og angst er beskrevet hos nogle kvindelige præmutationsbærere
• Adfærdsforstyrrelser (ADHD, autisme) og indlæringsvanskeligheder er rapporteret hyppigere hos nogle præmuterede drenge sammenlignet med deres brødre med normalt FMR1-gen. ADHD er også beskrevet hos nogle piger og kvinder med en præmutation.
• Stofskiftesygdom er beskrevet hos nogle præmuterede kvinder uden FXTAS
• For højt og for lavt blodtryk er beskrevet hos både mandlige og kvindelige præmutationsbærere uden FXTAS

Anbefalinger og behandling

For FXTAS

Neurologisk udredning

For personer med symptomer på FXTAS bør der henvises til neurologisk vurdering, herunder MR-skanning og neuropsykologisk testning.

Nuværende behandlingsmuligheder af FXTAS er symptomatisk og omfatter fysio-, ergo- og psykoterapi samt medicinsk behandling for at kontrollere tremor, ataxi, depression og demens. Udredning og behandling af forhøjet blodtryk og nedsat funktion af skjoldbruskkirtelen foregår som vanligt.

For FXPOI

Gynækologisk opfølgning

Kvinder med præmutation og symptomer på FXPOI bør udredes af gynækolog og overveje behandling for knogleskørhed og fertilitetsrådgivning. Familieplanlægning og fosterdiagnostik bør diskuteres så tidligt som muligt i forløbet.

Piger/kvinder der bærer en præmutation kan tilbydes undersøgelse/kontrol af ægreserven mhp muligeheder for fertilitetsbevarelse.

For FXPAC

Psykiatrisk støtte

Personer med symptomer på FXPAC kan eventuelt henvises til psykiatrisk vurdering mhp vurdering behov for kognitiv adfærdsterapi og eller medicinsk behandling.

Generelt

Genetisk rådgivning

Alle familier med FXS, FXTAS eller FXPOI bør tilbydes genetisk rådgivning for at forstå arvegangen og risici.

Vejledning om graviditet og familieplanlægning

Hvis kvinden er anlægsbærer af Fragilt X, kan parret få hjælp og rådgivning om mulighederne for at undersøge fosteret under graviditeten.

Der kan tilbydes:

• Moderkageprøve (chorionbiopsi) tidligt i graviditeten, hvor man kan undersøge, om fosteret har Fragilt X.
• For nogle par er det også muligt at bruge ægsortering (PGT), hvor man kun vælger æg uden mutation til befrugtning.

Det er en god idé at tage en snak om disse muligheder tidligt, så man kan planlægge det bedst muligt. Det kan man gøre ved at få en samtale på en genetisk afdeling.

Danske Fragilt X syndrom ressourcer

Landsforeningen for Fragilt X Syndrom

www.fragiltx.dk

Center for Fragilt X

Rigshospitalet
www.rigshospitalet.dk/fragiltx

Udenlandske FXS ressourcer

Fragile X international - fraxi.org
Amerikansk - National Fragile X Foundation - www.fragilex.org

Tekst: Revideret af Bitten Schönewolf-Greulich juli 2025