PrePhage – Transplantation af bakteriofager med henblik på forbedret tarmmodning hos tidligt fødte børn

Kære Forældre,

Vi henvender os til jer for at spørge, om I vil give samtykke til, at jeres barn deltager i et sundhedsvidenskabeligt forskningsstudie, hvor jeres barn donerer afføring til senere transplantation til tidligt fødte børn. 

Jeres barns deltagelse vil både bidrage med vigtig viden om udviklingen af tarmsystemets bakteriesammensætning hos raske børn og bidrage til at udvikle en behandling, der kan forebygge den livsfarlige infektion nekrotiserende enterocolitis som tidligt fødte kan rammes af.
Samtidig vil vi spørge dig, som mor til barnet, om også at deltage i studiet, fordi vi ønsker at sammenligne mor og barns tarmflora, og for at sikre at potentielt ikke erkendte infektioner hos mor kan overføres til barnet.
Forskningsstudiet er startet på initiativ af Afdeling for Intensiv behandling af nyfødte og mindre børn på Rigshospitalet, afdeling for Komparativ Pædiatri og Ernæring ved det sundhedsvidenskabelige fakultet på Københavns Universitet, samt Institut for Mikrobiologi og Gæring ved det naturvidenskabelige Fakultet ved Københavns universitet. 

På de næste sider, vil vi beskrive, hvad projektet går ud på, og hvordan det forløber, hvis I beslutter jer for at deltage i vores studie. 
Tag jer god til at læse papirerne og spørg endelig, hvis noget er uklart!
I bliver desuden inviteret til en uddybende samtale om studiet, hvor vi tager udgangspunkt i denne deltagerinformation. Her kan I få svar på alle de spørgsmål, I har til studiet og I er meget velkomne til at tage et familiemedlem, en ven eller en bekendt med til samtalen. Vi udleverer sammen med dette informationsmateriale også pjecen om Forsøgspersoners Rettigheder ”Før du beslutter dig”. Hvis I vælger at deltage, vil I blive bedt om at underskrive en samtykkeerklæring, før I kan deltage i projektet.

1. Baggrund for forsøget

På verdensplan fødes 11% af børn tidligt (før uge 37) og 1% meget tidligt (før uge 32). I Danmark svarer det til, at der hvert år fødes 550-650 børn før uge 32. At være født tidligt og især meget tidligt, medfører en væsentligt forhøjet risiko for en livstruende tarminfektion ved navn “nekrotiserende enterocolitis”.  Selv børn der overlever denne tilstand, har en høj risiko for at få livsvarige komplikationer af sygdommen. En af årsagerne til, at den livstruende tarminfektion er så almindelig hos de for tidligt fødte er, at deres tarmbakterier og vira ikke udvikler sig som hos børn født til tiden. I de første måneder og år af et barns liv, udvikler sammensætningen af tarmfloraens bakterier og vira sig hurtigt. Der er meget, der tyder på, at særligt bakteriofager spiller en central rolle i denne udvikling. Bakteriofager er en betegnelse for gavnlige vira, som er til stede altid og hvis opgave er at holde de knapt så gavnlige bakteriers vækst nede. 

2. Formål med forsøget

Vores endelige mål er at hjælpe de tidligt fødte børns tarme til at modnes hurtigere ved at overføre de gavnlige bakteriofager fra nyfødte børn født til tiden til de tidligt fødte børn. Vi har på baggrund af ny forskning god grund til at tro, at vi dermed kan sænke forekomsten af livstruende den livstruende tarminfektion (nekrotiserende enterocolitis) hos de tidligt fødte. 

Som baggrund for studiet ønsker vi også at undersøge udviklingen af tarmfloraen (sammen-sætningen af bakterier og vira) hos raske børn. Vi ønsker især at undersøge sammenhængen mellem tarmfloraen og kost, afføring, infektioner og barnets udvikling. Da barnets tarmflora udvikler sig i takt med det miljø, det befinder sig i og påvirkes af morens tarmflora, ønsker vi også at inkludere moren i studiet. Dette er dels for at belyse, hvordan samspillet mellem mor og barn påvirker udviklingen af tarmfloraen, og dels for at sikre, at ingen smitsomme sygdom bliver overført gennem amning.

3. Hvem kan deltage i forsøget?

For at nå det mål, har vi brug for at nogle raske nyfødte børn, født til tiden, vil donere deres afføring. Hvis I vælger at deltage i forsøget, vil jeres barn skulle igennem nogle undersøgelser lige efter fødslen og derudover tilbyder vi at følge jeres barn i 3 år. Mødre vil blive fulgt, så længe barnet ammes. Der vil være flest spørgsmål og undersøgelser i starten af studiet. For at gøre det så praktisk som muligt for jer, kommer vi hjem til jer, når der skal opsamles prøver, og hvis I foretrækker det også når barnet skal undersøges. De konkrete ting, vi måler, er beskrevet i afsnittet om specifikke tidspunkter og undersøgelser. 

Man kan deltage hvis:

• Børn født ved naturlig fødsel efter uge 37 og før uge 41, hvor mor ikke har haft nogen livstruende infektioner før fødsel, der udelukkende ammes og ikke har nogen kendt risiko for genetisk sygdom
• Raske mødre mellem 18-45 år, som ikke tager noget medicin der påvirker tarmen, ikke ryger, var normalvægtige før graviditeten og ikke har taget mere på end forventet under graviditeten

Det er en forudsætning for at deltage, at både mor og barn kan og vil deltage i forsøget.

4. Hvem kan ikke deltage i forsøget?

• Børn der har fået antibiotika før første afføringsprøve kan opsamles, børn med større medfødte misdannelser eller fødselsdefekter, børn der har haft svær iltmangel ved fødslen, børn der har haft behov for respiratorstøtte til vejrtrækning
• Mødre, der har eller er i høj risiko for: HIV eller hepatitis, får CMV-infektion under graviditeten, får alvorlige komplikationer i løbet af graviditeten, har en afføringsprøve der er positiv for sygdomsfremkaldende mikroorganismer, får antibiotisk behandling den sidste måned under graviditeten, får en tatovering den sidste måned under graviditeten, har risikofyldt seksuel adfærd den sidste måned op til fødslen eller har nære familiemedlemmer med inflammatorisk tarmsygdom.

5. Hvordan undersøger vi tarmfloraens udvikling?

Vi analyser sammensætningen af bakterier og vira i afføring over tid i gentagne afføringsprøver fra både mor og barn. For at undersøge hvordan omgivelserne påvirker tarmfloraen, skal man svare på et kort spørgeskema i forbindelse med aflevering af afføringsprøver. Barnet bliver løbende målt og vejet og bliver undersøgt af en læge flere gange i løbet af studiet for at sikre, at barnet udvikler sig normalt. 

Derudover screener vi for alvorlige smitsomme sygdomme. 

6. Plan for specifikke undersøgelser og spørgeskemaer: 

Børn:

• Urinprøve: tages ved opstart samt hver uge de første 4 uger, derefter 6, 8, 12 og 24 uger efter fødslen. Dette er med henblik på at screene for Cytomegalovirus (CMV). Dette er en ret almindelig virus som børn kan få tidligt, uden at blive syge af den. 
• Blodprøve: tages ved forsøgets opstart for at screene for infektioner, der kan forekomme uden symptomer og videreføres med doneret fæces, inklusive HIV og smitsom leverbetændelse. Prøven tages i forbindelse med PKU-prøven som alle børn får taget, blodprøven kræver ikke ekstra stik. 
• Afføringsprøver og måling af længde, vægt og hovedomfang: tages hver uge i den første levemåned, hver anden uge i de næste to levemåneder, hver tredje måned frem til barnet er 2 år og en sidste gang, når barnet er 3 år. Målinger og afføringsprøver kan laves hjemme, hvis det er nemmest for jer. Afføringsprøver kan tages direkte fra bleen. Afføringen til donation opsamles i perioden 2-4 uger efter fødslen.
• Spørgeskema skal udfyldes samtidig med afføringsprøverne. Det handler om afføring, infektioner, kost og tegn på at barnet er veltilpas.
• Klinisk undersøgelse ved læge med erfaring i børneundersøgelser: ved opstart, efter 2 uger, 4 uger, 6 mdr., 2 år og 3 år. Hvis det ønskes, kan vi sende en kopi af notater derfra til egen læge, så det kan supplere de almindelige børneundersøgelser hos egen læge.
• Podning for corona: ved opstart og løbende efter de gældende retningslinjer.

Mødre:

• Blodprøver: tages ved opstart og undersøges for fedtstof sammensætning, langtidsblodsukker, blodcelletælling, saltbalance, nyrefunktion og leverfunktion. Derudover screenes blodet for infektionssygdomme inklusive HIV og smitsom leverbetændelse (hepatitis)
• Afføringsprøver: tages før fødsel, ugentlig den første måned efter fødsel og efter 6 og 12 måneder. 
• Mælkeprøver og urinprøver: mælkeprøverne tages hver uge den første måned, efter 6 uger, 8 uger, 12 uger og 24 uger for at screene for smitsomme sygdomme (cytomegalovirus (CMV)), urinprøven kun ved opstart af studiet.
  • Spørgeskema: Så længe barnet ammes er der et tillægsspørgeskema til moren om: kost, mave/tarm symptomer og medicinforbrug

Hvis mor og barn i løbet af studieperioden har kontakt med hospitalet, ønsker vi mulighed for at orientere os i sundhedsplatformen (patientjournalen). Hvad angår mødre læser vi dog kun notater med relation til fødsel og amning. Hvad angår jeres barn følger vi journalen fra hospitalskontakter frem til studiets afslutning for at kunne tage højde for eventuelle sygdommes påvirkning af tarmflora og barnets trivsel. For både mor og barn tilgår vi i løbet af studietiden FMK (det fælles medicinkort) for at have overblik over forbrug af antibiotika, da det i høj grad påvirker tarmfloraen. 

7. Praktisk omkring prøverne

Urinprøver: Fra jeres barn opsamles urin ved kortvarigt at påsætte en lille pose, hvor urinen opsamles i. Hos mødre så er foregår det på samme måde som ved normal undersøgelse for blærebetændelse 

Afføringsprøver: Så længe barnet bruger ble, kan prøven tages direkte fra bleen. Den skal nå at være hos de forsøgsansvarlige indenfor 24 timer og derfor tilbyder vi at afhente den hjemme hos jer. Hvis I foretrækker det, må I også komme forbi afdelingen med prøven. Mødre og toilettrænede børn får opsamlingssæt med til toilet/potte.

Blodprøver: tages af bioanalytikere på Afdeling for Intensiv behandling af nyfødte og mindre børn på Rigshospitalet. Hos børn bliver der brugt forskellige smertedulmende midler svarende til barnets alder (amning eller sukkervand)

8. Brug af afføringsprøver

Da meningen med forsøget er at tage afføring fra raske nyfødte børn og bruge til at forebygge tarminfektions hos tidligt fødte børn, er det muligt at dit barns afføring vil blive brugt til transplantation af tarmflora til et andet barn. Som en del af forberedelserne til dette, vil vi også bruge en del af dit barns afføring i et forsøg med grise, hvor vi undersøger om det er sikkert at give til børn, samt undersøge virkningsmekanismerne af at overføre de gode virusser. Vi kan ikke på forhånd vide, om netop dit barns afføring vil blive brugt, da det afhænger af vores analyser af prøverne.

9. Håndtering af biologisk materiale og forskningsbiobank, og biobank til fremtidig forskning

Der vil ikke være overskydende blod efter færdiggjorte analyser. Blod- og urinprøver opbevares på Afdeling for Intensiv behandling af nyfødte og mindre børn på Rigshospitalet, indtil de sendes de planlagte analyser. Herefter destrueres rester af materialet.  Mælkeprøver analyseres lokalt på Rigshospitalet. Overskydende mælk overføres til en biobank som beskrevet nedenfor.

Afføringsprøver opbevares indtil analysetidspunktet ved en forskningsbiobank, der er centralt registreret ved NEXS ved Københavns Universitet. Ifølge databeskyttelsesloven skal overskydende biologisk materiale fra projektet som udgangspunkt destrueres ved projektets afslutning. Vi vil dog søge om Datatilsynets tilladelse til at oprette en ny biobank med det overskydende materiale til brug for fremtidig forskning. Et eventuelt nyt forskningsprojekt vil blive anmeldt til den videnskabsetiske komité. Der skal ved tilladelse til ny forskning som udgangspunkt indhentes et nyt samtykke fra dig/forsøgspersonen til forskningen. Komiteen kan dog tillade ny forskning uden indhentning af samtykke, hvis der ikke er risiko for eller belastning af forsøgspersonen ved den nye forskning.

Både i den primære forskningsbiobank og i biobanken til fremtidig forksning, overholdes databeskyttelsesforordningen og databeskyttelsesloven. Nærmere information om lovgivningen kan findes på datatilsynets hjemmeside (https://www.datatilsynet.dk/hvad-siger-reglerne/lovgivning). Som udgangspunkt opbevares materialet i 10 år fra forsøgets start. Det vil sige frem til og med 31/12/2030. Hvis studiet afsluttes før 31/12/2030, vil materialet blive destrueres ved studiets afslutning.

10. Nytte og fordele ved forsøget

Studiet vil øge forståelsen af, hvordan tarmfloraen udvikler sig hos raske børn. Derudover tror vi, studiet vil give mulighed for at forebygge livsfarlig sygdom hos børn født før uge 32 i graviteten. På den måde vil I som deltagere bidrage til, at vi i fremtiden bedre kan hjælpe tidligt fødte børn og deres forældre.

Med den regelmæssige observation af jeres barn vil i få den fordel at have adgang til specialistvurdering af jeres barn under hele studieperioden, i og med de forskningsansvarlige også vil være tilgængelige for jer til almindelig sundhedsfaglig vurdering og rådgivning under studieperioden. 

I løbet af studiet opfordrer vi til, at I løbende kontakter studiets lægelige kontaktperson, hvis I har spørgsmål både vedrørende selve studiet og som supplement til almindelig lægelige rådgivning. 

11. Risici, komplikationer og ulemper

Der er ikke nogen af de planlagte undersøgelser, der medfører en væsentlig helbredsrisiko for mor eller barn. 

Der er en lille mulighed for, man finder en u-diagnosticeret kronisk infektionssygdom som HIV eller smitsom leverbetændelse. Denne mulighed er dog forsvindende lille, da man rutinemæssigt screener gravide for disse sygdomme i Danmark. 

Opsamling af urin, afføring og mælkeprøver er ikke forbundet nogen risiko. Ved blodprøvetagning kan der være risiko for at få et blåt mærke og, i sjældne tilfælde, infektion ved stikstedet. Det kan være forbundet med ubehag for barnet. 

Da vi skal følge både mor og barn over flere år, er det vigtigt at være bevidst om omfanget af studiet og dets undersøgelser. Vi vil igennem hele forløbet bestræbe os på at gøre jeres deltagelse så gnidningsfri som mulig, herunder digitale spørgeskemaer og tilbud om hjemmebesøg til undersøgelser af barnet, foruden løbende inddragelse og dialog med jer om projektets udvikling. 

12. Udelukkelse fra forsøget

Ved fund af smitsomme sygdomme hos barn eller mor, der har risiko for at blive overført til modtagende barn gennem transplantation, udelukkes mor og barn fra forsøget. Ved udvikling af kronisk tarmsygdom hos barnet, udelukkes barnet fra forsøget. Man kan ikke deltage i forsøget, hvis man ikke vil vide, om barnet har HIV eller infektiøs leverbetændelse (Hepatitis B og C). De forsøgsansvarlige finder de uetisk ikke at behandle disse kroniske og farlige sygdomme, hvis man har kendskab til dem.

Vi forbeholder os retten til at udelukke jeres barn fra studiet, hvis de overordnede retningslinjer for projektet ikke overholdes. Ligeledes er det vigtigt, at I fortæller os om medicinforbrug, anden behandling, samt indlæggelser på hospital.

13. Forventninger til forsøgspersoner

Vi forventer, at I selv opsamler afføringsprøverne efter instruktion fra forsøgspersonalet, samt at I svarer på de tilsendte spørgeskemaer. Spørgeskemaerne tager ca. 5-10 minutter at udfylde. Opsamling af afføringsprøver burde tage ganske kort tid, da man tager enten fra bleen eller fra et opsamlingskit til toilettet/potten. 

Desuden forventer vi, enten at I vil lade os komme på besøg til de planlagte undersøgelser og målinger, eller at I vil sætte tid af til at komme forbi Afdeling for Intensiv behandling af nyfødte og mindre børn på Rigshospitalet til undersøgelse og måling. 

14. Behandling af personoplysninger

Personoplysninger vil blive behandlet fortroligt. Databeskyttelsesloven og databeskyttelsesforordningen vil blive overholdt.

15. Økonomiske forhold

Studiet udføres af Afdeling for Intensiv behandling af nyfødte og mindre børn Rigshospitalet i samarbejde med Institut for Mikrobiologi og Gæring, samt afdeling for Komparativ Pædiatri og Ernæring på Københavns Universitet. Studiet er finansieret af Novo Nordisk Fonden med samlet 15.000.000 DKr, til det kliniske forsøg er der afsat 5.000.000 DKr. De ansatte på projektet, herunder de forsøgsansvarlige er helt eller delvist aflønnet via denne bevilling. Der gives ikke vederlag for at deltage.

16. Adgang til forsøgsresultater

Resultaterne vil blive på et lukket drev og en online opbevaring, der opfylder gældende krav for datasikkerhed. Når forsøget er gennemført efter 3 år, kan man få indblik i resultatet af undersøgelserne. Hvis undersøgelserne mod forventning har klinisk konsekvens for deltageren (fx fund af alvorlige infektionssygdomme eller bekymrende tarmbakterier i afføringsprøver), vil de forsøgsansvarlige kontakte deltageren og henvise til relevant videre udredning eller behandling, ved mindre I har udbedt os om at overholde retten til ikke-viden. 

Undersøgelsen vil blive beskrevet i videnskabelige tidsskrifter. Data vil ikke blive videregivet til eksterne parter uden en ny samtykkeerklæring fra jer. Forsøgsdata opbevares i 10 år. Hvis vores undersøgelser fører til betydelige resultater, vil I få mulighed for at få oplysninger om jeres barns undersøgelser.

17. Aktindsigt

Der er mulighed for aktindsigt i forsøgsprotokollen efter offentlighedslovgivningens bestemmelser.

18. Tavshedspligt

Alle helbredsoplysninger, som fremkommer i forbindelse med studiet, er fortrolige og underlagt tavshedspligten. Desuden er alt personhenførbare data, herunder biologisk materiale, opbevaret i henhold til Europa-Parlamentets og Rådets forordning nr. 2016/679 af 27. april 2016 om beskyttelse af fysiske personer i forbindelse med behandling af personoplysninger og om fri udveksling af sådanne oplysninger og i henhold til, Databeskyttelsesforordningen, Databeskyttelsesloven og Sundhedsloven.

19. Klagegang, erstatning og kompensation

Der er mulighed for at klage og få erstatning efter reglerne i lov om klage- og erstatningsadgang inden for sundhedsvæsenet.

20. Adgang til journalopysninger m.m.

Vi vil tilgå helbredsoplysninger via Sundhedsplatformen og Fælles Medicinkort fra det år jeres barn er inkluderet i studiet, til opfølgningsperioden er slut. Det gør vi for at kunne justere for medicinforbrug, og for at vi kan opdage, hvis jeres barn udvikler en tarmsygdom, der kan have betydning for brugen af afføringen til transplantation.

For morens vedkommende vil vi tilgå journalen ved inklusionstidspunktet, for at sikre os at moren opfylder de krav, der er til deltagelse i forsøget. Så længe moren ammer, vil vi tilgå det Fælles Medicinkort, så vi kan justere for brugen af antibiotika i vores analyser.

Vi vil ikke videregive personhenføre data, undtagen når det indgår i den lovmæssige kontrol af kliniske forskningsforsøg ved myndighederne. Forskerne kan ligeledes tilgå journalen som led i kvalitetskontrol i projektet. 

21. Frivilligt at deltage

Det er frivilligt at deltage i studiet. Hvis I har givet samtykke til at deltage i studiet, kan I til en hver tid og uden begrundelse trække jer ud af studiet. 
Hvis I ikke ønsker at deltage i studiet, vil vi spørger jer om lov til at stille jer et par spørgsmål om jeres valg. Det er naturligvis også muligt at sige nej til denne del også uden begrundelse. Årsagen til at vi gerne vil høre jeres overvejelser er, at vi gerne vil blive klogere på, hvorfor forældre ønsker eller ikke ønsker at deltage i forskningsprojekter.

22. Forsøgsansvarlige

Primær kontaktperson: 
Lise Aunsholt
MD, Ph.D. Assoc. Professor
Afdeling for Intensiv behandling af nyfødte og mindre børn
Juliane Marie Centeret, Rigshospitalet
Juliane Maries Vej 6, 2100 Østerbro
Mail: lise.aunsholt@regionh.dk. Telefon: 35 45 13 25

Gustav Riemer Jakobsen
Læge og ph.d.-studerende
Afdeling for Intensiv behandling af nyfødte og mindre børn 
Juliane Marie Centeret, Rigshospitalet
Juliane Maries Vej 6, 2100 Østerbro
Mail: gjak0014@regionh.dk. Telefon: 50 56 95 36

Susanne Søndergaard Kappel
CN, MSc in Nursing, Ph.D., Klinisk sygeplejespecialist
Afdelingen for Intensiv behandling af nyfødte og mindre børn 
Københavns Universitetshospital, Rigshospitalet
Blegdamsvej 9, 2100 Østerbro
Telefon: 20 82 23 78