vedrørende genetiske varianter i PALB2

Introduktion

Følgende omhandler information omkring betydningen af medfødte sygdoms-disponerende varianter (mutationer) i genet PALB2 og er tænkt som et supplement til den genetiske rådgivning, som du og måske andre familie-medlemmer har modtaget.

Baggrund

Du er blevet henvist til genetisk rådgivning på baggrund af mistanke om en arvelig tilstand, og du har fået påvist en sygdomsdisponerende genetisk variant (mutation) i genet PALB2.  Som oftest påvises sygdomsdisponerende varianter i PALB2 i familier eller hos personer, hvor der er mistanke om arvelig brystkræft. Det kan være familier, hvor der er flere tilfælde af brystkræft og/eller hvor brystkræften er opstået i ung alder. Der er fortsat meget, vi ikke ved om PALB2s betydning, men vi ved, at kvinder, der bærer sygdomsdisponerende varianter i genet, har en øget risiko for at udvikle brystkræft i forhold til andre kvinder. Vi ved også, at genet (sammen med andre gener) arbejder med at reparere skader i vores arvemasse (DNA).  

Arvegang og gener

Sygdomsdisponerende genetiske varianter i PALB2 er arvelige. Som oftest har man arvet varianten fra én af sine forældre, og man har ligeledes risiko for at videregive varianten til sine børn. Man kalder arvegangen for autosomal dominant - og herved forstås at mænd såvel som kvinder kan arve varianten, og at der er 50% sandsynlighed for at videregive varianten ved hver graviditet. Alle mennesker har to kopier af PALB2 – én fra deres far og én fra deres mor. Det er tilstrækkeligt at have en variant i bare én af sine to PALB2 gener for at være i øget risiko for at udvikle kræft. 

Skitsering af hvordan den sygdomsdisponerende variant i PALB2 nedarves
Alle mennesker har to kopier af deres gener dvs. også to kopier af genet PALB2 - én kopi fra deres far og én fra deres mor (med undtagelse af gener på køns-kromosomerne hos mænd). Genet med varianten er farvet blå. Når køns-cellerne (æg- og sædceller) dannes, vil 50% af cellerne have varianten, mens 50% ikke vil have varianten. Derfor er der 50% sandsynlighed ved en graviditet for, at barnet arver varianten i PALB2-genet. Der er forhøjet sandsynlighed for at udvikle kræft, hvis man har arvet varianten i PALB2-genet, men den er ikke 100%.

Blodprøven kan opbevares i laboratoriet (biobank)

I nogle situationer kan det være hensigtsmæssigt at gemme en blodprøve f.eks. fra et familiemedlem med kræft og måske afvente beslutning om igangsætning af genetisk analyse. Det er især relevant i de situationer, hvor en slægtning med kræft er alvorligt syg, og familien endnu ikke har besluttet sig for, om de ønsker gentest. Patienten eller familien (såfremt patienten ikke længere er i live) kan beslutte, at blodprøven skal destrueres.

Hvis ny viden opstår

Viden om genetiske forhold udvikles hastigt, og såfremt der opstår ny viden, som kan have afgørende betydning for dig eller andre familiemedlemmer, vil du/I som udgangspunkt blive kontaktet.

Risikoen for at udvikle kræft

Risiko for brystkræft

Når man bærer en sygdomsdisponerende variant i PALB2, er man som kvinde i øget risiko for at udvikle brystkræft som voksen og ofte i en tidligere alder end ved ikke-arvelig brystkræft. Det er vigtigt at understrege, at ikke alle kvinder med PALB2 varianter vil udvikle brystkræft. Den præcise risiko kendes ikke, men hvis man har flere tilfælde af brystkræft i sin familie, har man en højere risiko, end hvis man ikke har tilfælde af brystkræft i sin familie. Man anslår, at livstids-risikoen for at få brystkræft er ca. 50-66%, hvis man har brystkræft i familien og ca. 30-40% hvis man ikke har brystkræft i familien. Til sammen-ligning har kvinder i den danske befolkning omkring 10-12% livstidsrisiko for at udvikle brystkræft. Livstidsrisiko angiver den samlede risiko gennem hele livet fra 0 til typisk 80 år.

Risiko for andre kræftformer

Det er omdiskuteret, om bærere af PALB2 varianter er i risiko for at udvikle kræft i andre organer. Ind til videre er der dog ikke dokumentation for dette og der anbefales ikke andet kontrol end brystkontrol til kvinder (se næste afsnit).

Kontrolprogram

Kvindelige bærere af sygdomsdisponerende PALB2-varianter anbefales et forebyggende kontrolprogram på en Brystkirurgisk afdeling. Kontrolundersøgelserne starter ved 30 år og fortsætter, til man er 70 år. Kontrolundersøgelserne omfatter en årlig brystundersøgelse hos en brystkirurg sammen med en MR-scanning af brystet. Fra 50-69 årsalderen anbefales også at følge befolkningsscreeningsprogrammet med mammografi hvert 2. år.

Forebyggende brystoperation

Kvinder, der bærer sygdomsdisponerende varianter i PALB2, har mulighed for at få fjernet begge bryster ved en forebyggende operation. En sådan operation vil nedsætte risikoen for brystkræft med mere en 90%, men det er en omfattende operation med risiko for komplikationer, herunder også psykiske. Man skal derfor grundigt informeres, inden man beslutter sig for at blive opereret. Både bryst-og plastikkirurger vil være involveret i forløbet. Der er forskellige operationsmetoder og muligheder for genopbygning med enten proteser eller eget væv.

Udredning af din familie

Når du har fået påvist en sygdomsdisponerende variant i PALB2, kan der være grund til at foretage genetisk testning af dine søskende, dine børn (hvis de er voksne) og forældre. Du kan tale med din behandlingsansvarlige læge på den genetiske afdeling om, hvordan du kan informere dine familiemedlemmer. Har du børn under 18 år, vil vi som udgangspunkt ikke tilbyde genetisk test af disse.

Det skyldes, at det ikke har konsekvenser for et barn at blive undersøgt for varianter i PALB2. Derfor venter man, til barnet er voksen (over 18 år), hvor det kan blive henvist til genetisk rådgivning fra deres praktiserende læge og selv tage stilling til om det ønsker undersøgelse.

Når man skal have børn

For de fleste, der ved, at de bærer en sygdomsdisponerende variant i PALB2, giver det anledning til flere overvejelser, når man ønsker at stifte familie.  Såfremt man kender den genetiske variant i PALB2, kan man tilbydes prænatal diagnostik, hvis man ikke ønsker at få et barn, der bærer den samme genetiske variant. Det er en individuel beslutning med mange etiske overvejelser. Ved prænatal diagnostik kan man undersøge fostret omkring uge 11 i graviditeten ved moderkagebiopsi. En anden mulighed er ægsortering, som skal planlægges i god tid, inden graviditet opstår. Vi anbefaler altid, at man bliver henvist til samtale på Afdeling for Genetik, Rigshospitalet, for at blive informeret om de muligheder man har, gerne 1-2 år forud for, at man ønsker at blive gravid. Hvis man ikke kan påvise den årsagsgivende genetiske variant, er det ikke muligt at tilbyde prænatal diagnostik.