For patienter med det sjældne Shwachman-Diamond syndrom (SDS) er risikoen for at udvikle blodkræft senere i livet markant større end for andre. En international forskergruppe fra blandt andre Rigshospitalet kan nu konkret vise, hvordan blodstamceller hos patienter med denne medfødte sygdom allerede i fosterlivet får mutationer, der øger risikoen for kræftudvikling senere i livet. 

Forskningsresultaterne er offentliggjort i det anerkendte tidsskrift Nature Communications​

SDS er en sjælden sygdom, der påvirker ribosomernes dannelse i cellerne og forårsager knoglemarvs     defekt og øger risikoen for blodkræft senere i livet. Forskerne gennemførte helgenomsekventering af over 300 hæmatopoietiske kolonier, dyrket i laboratoriet fra personer med SDS, for at analysere de genetiske ændringer i disse celler. Studiet anvendte erhvervede (somatiske) mutationer som ’tags’ til at rekonstruere såkaldte stamtræer for blodstamceller og derved forstå deres evolutionshistorie. De opdagede, at mutationer i visse gener begyndte allerede i fosterlivet eller de første leveår, og førte til øget risiko for kræftudvikling. Det forklarer en af forskerne bag studiet, Nina Friesgaard Øbro fra Afdeling for Klinisk Immunologi på Rigshospitalet og tidligere post.doc ved University of Cambridge, Storbritannien.     

- Vi har dykket ned i kroppens egne spor og fulgt, hvordan blodstamceller har udviklet sig over tid hos personer med medfødt knoglemarvsdefekt. Vi fandt, at op mod 30% af stamcellerne har mutationer, der relaterer sig til en bestemt mekanisme for celleoverlevelse. Og disse mutationer kan ofte spores helt tilbage til fosterstadiet, siger Nina Friesgaard Øbro.

Færre funktionelle stamceller

Resultaterne af studiet viste konkret, at mutationerne var at finde i genet TP53, der er forbundet med reguleringen af cellernes cyklus og kræftbekæmpelse - eller i gener relateret til denne pathway. Disse mutationer opstod tidligt, og de gjorde det muligt for stamcellerne at overleve på trods af deres medfødte defekt i ribosomernes dannelse. Til gengæld var der langt færre funktionelle stamceller i disse patienter, og nogle af mutationerne førte til en signifikant øget risiko for udvikling af myelodysplasi og akut myeloid leukæmi (AML), forklarer Nina Friesgaard Øbro.

- Vi kunne se, at patienterne allerede i en tidlig alder oplevede en markant reduktion i antallet af stamcellelinjer, der er ansvarlige for produktionen af blodceller. Dette fald svarer til det, der hos raske individer normalt ses meget sent i livet, siger hun.

Studiets resultater er afgørende for forståelsen af de biologiske mekanismer, der går forud for forværringen af sygdommen og udviklingen af blodkræft hos personer med medfødt knoglemarvsdefekt. Opdagelserne kan også lede til identifikationen af potentielle mål for sygdomsmonitorering samt fremtidig terapeutisk intervention. Ved at identificere de specifikke mutationer og stamcelleændringer, der driver sygdomsudviklingen, åbner forskningen døren for mere målrettede behandlinger og overvågningsteknikker, som for eksempel kunne være relevante for patienter, der er kandidater til en knoglemarvstransplantation, forklarer Nina Friesgaard Øbro. 

- Resultaterne kan få betydning for, hvordan vi diagnosticerer, overvåger og behandler disse tilstande, og håbet er, at vi på sigt kan være med til at formindske risikoen for kræftudvikling hos de berørte patienter, siger hun.