Forskere tester nye våben mod farlige bakterier

To professorer fra DTU Biosustain og Rigshospitalet leder en storstilet forskningsindsats for at forstå og bekæmpe farlige bakterier, som kan skjule sig fra antibiotika. De tyr nu til miniatureorganer bygget af stamceller.
Vent...


Foto: Professor Helle Krogh Johansen og professor Søren Molin


Bakterier har gennem snart et helt århundrede set så meget til antibiotika, at de efterhånden har lært at tilpasse sig og gå i skjul for den ellers bakteriedræbende medicin. For hospitaler verden over er det derfor blevet hverdag at skulle forholde sig til multiresistente eller persisterende bakterier, som de ikke kan behandle. 

To danske professorer, Helle Krogh Johansen fra Klinisk Mikrobiologisk Afdeling på Rigshospitalet og Søren Molin fra DTU Biosustain, har gennem snart et årti delt kontor for i fællesskab at forbedre forståelsen af, hvorfor det er blevet så svært at bekæmpe bakterierne. Det unikke samarbejde er udgangspunkt for, at der nu dannes CAG-gruppen BACINFECT, som via innovativ forskning skal være med til at forbedre overlevelsen hos patienter med persisterende bakterielle infektioner.

- Det er dejligt, at potentialet i et forskningssamarbejde på dette område nu anerkendes. Vi tror på, at vi kan være med til at give en meget bedre forståelse af resistente og persisterende bakterier og finde nogle løsninger, som kan modvirke bakteriers resistensudvikling i samfundet, siger Helle Krogh Johansen. 

I Danmark indlægges omkring 250.000 patienter årligt på grund af akutte og vedvarende infektioner, og ca. 7.500 dør som følge af bakterielle infektioner i blodet. 

CAG-samarbejdet vil i et samspil mellem klinikere og forskere på tværs af universiteter og hospitaler udvikle metoder til at komme de bakterier til livs, som ikke kan behandles med antibiotika. Ved at koble den sundhedsvidenskabelige viden om infektioner med nye teknologier og kunstig intelligens vil forskerne identificere mønstre i gener og væv med henblik på at finde markører for de resistente bakterier. For at nå målet vil de udvikle forbedrede infektionsmodeller, der efterligner netop det væv, de undersøgte infektioner retter sig mod. Samtidig vil de etablere biobanker med kliniske isolater taget fra inficerede patienter og koble dem med databaser med genomiske, fænotypiske og kliniske data.

Forskningsmillioner til farlige bakterier

Forskerne i denne CAG har et godt udgangspunkt for at skabe resultater, idet en stor del af finansieringen de næste fem-seks år er på plads. Helle Krogh Johansen har sidste år fået 60 mio. kr. fra Novo Nordisk Fonden til etableringen af forskningscenteret Persistent Bacterial Infections (PERFECTION), hvor forskerne skal undersøge, hvordan og hvorfor bakterier som forsvarsmekanisme kan gå i dvale og skjule sig fra antibiotika. 

En af de andre forskere i CAG’en, professor Susanne Häussler fra Rigshospitalet, har fået 50 mio. kr., ligeledes fra Novo Nordisk Fonden, til genomsekventering af blandt andre E-coli-bakterier for at undersøge deres genetiske profil. Interessant er det blandt andet at finde ud af, om de samme bakterier forårsager tilbagevendende infektioner, og i hvor høj grad bakterierne vandrer fra urinvejene til blodbanen.

Ifølge Helle Krogh Johansen er forskningsmulighederne utallige. Forskerne vil i CAG-samarbejdet blandt andet undersøge, om det er nødvendigt at behandle med bredspektret antibiotika for at undgå proteseinfektioner. De vil også undersøge, hvordan de farlige Pseudomonas bakterier i fx kræftpatienter og patienter med cystisk fibrose varierer, for meget tyder på, at de ikke er identiske. Fælles for afdækningen er, at der findes utroligt mange spørgsmål og få svar i øjeblikket, forklarer Søren Molin.

- Persisterende bakterier er svære at forstå, fordi de kan være resistente, men det er ikke nødvendigvis resistens, som fører til persistens. En del af forklaringen ligger i det genetiske materiale, som bakterierne kommer med, men rigtigt meget skyldes tilsyneladende det omgivende miljø. For bakterier opfører sig meget forskelligt afhængigt af, hvilket submiljø de befinder sig i kroppen, siger Søren Molin.

Han forklarer, at det desuden er et grundlæggende problem, at antibiotika rammer alt og dermed også dræber gode bakterier i kroppen.

- Vi forsøger at gentænke behandlingen, så den bliver meget mere bæredygtig. Drømmen er at være med til at udvikle nye typer antibiotika og finde nye metoder til at levere antibiotika i kroppen, så medicinen rammer meget mere præcist, siger Søren Molin.

Miniatureorganer af stamceller


Foto: Organoider er udviklet fra stamceller isoleret fra forskellige væv og organer. Lunge-organoider kan således betragtes som miniature-lunger, der afspejler den enkelte patients lunger og deres funktioner. I figuren ses et organoid (blå), som er en flercellet ’bold’ med epitelcellerne yderst, og de er koloniseret af bakterier (grønne og røde). Disse bakterier repræsenterer forskellige varianter, der hyppigt giver anledning til infektioner. I projektet udgør sådanne inficerede organoider laboratoriemodelsystemer for de enkelte patienters inficerede lunger bestående af miniature-lunger og inficerende bakterier fra samme patient. I projektet vil forskerne genskabe kopier af patienters inficerede lunger, som kan anvendes til gennemførelse af kontrollerede tests af f.eks. antibiotika, immunceller fra patienten selv eller andre mikroorganismer. Desuden kan forskerne få svar på såvel epitelcellernes som de koloniserende bakteriers reaktioner på infektionstilstanden.
(Foto af professor Manuel Amieva, Stanford Universitet, USA)

En del af forskningsbevillingen til forskningscenteret PERFECTION skal bruges til at bygge og forske i såkaldte organoider, som er små stamcellebaserede miniatureorganer, der består af klumper af celler fra rigtige organer. Søren Molin og Helle Krogh Johansen er begyndt med at bygge en lunge, fordi meget af deres tidligere bakterieforskning er i lungesygdommen cystisk fibrose. Miniatureorganet har en diameter på omkring 200 mikrometer. 

- Organoider er populære blandt cellebiologer til at forstå cellers kemi, men vi vil lave infektioner i disse organoider, hvilket meget få i verden gør. Det giver os en unik mulighed for at lave kontrollerede forsøg, siger Søren Molin. 

Med en standardprotokol til at udvikle og forske i organoider har forskere fra andre organisationer nu en åben invitation til at anvende samme platform til infektionsforsøg, fx i andre organer end lunger.

Ifølge Helle Krogh Johansen er det markant nemmere og meget tættere på patienterne at studere bakterier i organoider end på agarplader.

- Vi kan forske i celler fra specifikke patienter, fx med cystisk fibrose, inficere miniatureorganet med patientens egne bakterier og studere både infektionen og immunsystemrespons grundigt. Efterfølgende kan vi tilsætte antibiotika for at se, hvilke celler der bliver ramt, og hvilke bakterier der kan stå imod, forklarer Helle Krogh Johansen. 

De kan også lave konkurrenceforsøg mellem bakterier, farve forskellige typer bakterier og se, hvem der overlever i miniatureorganet. 

Eksperter i lille skala

Mulighederne for at studere bakterier i Danmark er blevet forbedret af, at fysikere og nanoteknologer på DTU er gået ind i Life Science-området med et klart mål om at opfinde nye teknologier og produkter til medicinsk anvendelse. 

En nøgle til succes er evnen til at skalere forsøgene ned til minimal størrelse, forklarer Søren Molin.

- Vi skal bruge meget dyre vækstfaktorer til at holde organoider i live. De koster en formue, så hvis vi udførte konventionelle laboratorieforsøg, ville vi blive ruineret. Nu forsøger vi at skalere forsøgene ned til meget en lille volumen, så vi kan holde forsøgene kørende i dagevis, uden det koster noget særligt, siger Søren Molin.

Normalt er det svært at studere et bakteriemiljø, fordi de bliver studeret i statiske systemer, hvor det svært at holde miljøet stabilt, når cellerne forbruger næringsstoffer. På DTU har de gennem flere år bygget mikrofluidsystemer, hvor der ligesom i kroppen bliver tilført substrat løbende, så de kan bedre kan kopiere de forhold, bakterierne har i en menneskekrop. 

Nanofysikere satser nu på at lave engangsudstyr, så diagnostiske afdelinger på egen hånd kan undersøge bakterier i mikroflowsystemer, hvor små sensorer følger udviklingen i et bakteriemiljø over tid.

Infektioner overhaler kræft

Indsatsen er kærkommen. Verdenssundhedsorganisationen WHO forudsiger, at i løbet af få årtier vil infektionssygdomme udgøre en større risiko for vores sundhed end kræft. Årsagerne til denne udvikling er mange: Hurtig spredning af sygdomsfremkaldende bakterier på grund af høj international rejseaktivitet, udvikling af antibiotikaresistente bakterier, et stigende antal ældre og patienter med et dårligt immunforsvar, samt mennesker med livsstilssygdomme som diabetes, fedme og rygning. 

Helle Krogh Johansen har tidligere selv manet til besindighed, når folk tegnede et skræmmebillede af, hvor alvorlig truslen fra farlige bakterier var. Hun har ændret syn.

- Truslen er stor, og den er til stede hver dag på hospitalerne. Bekymrende er det også, at hver gang vi får bekæmpet en type bakterie, så er der en tendens til, at der blot springer en ny, måske endnu mere resistent bakterie frem. Derfor er det afgørende, at vi prioriterer denne indsats højt, siger Helle Krogh Johansen. 


FAKTA: 

Medlemmer af CAG’en BACTINFECT:

- Professor Helle Krogh Johansen (formand), professor Susanne Häussler, professor Sisse Ostrowski og seniorforsker Rasmus Lykke Marvig fra Rigshospitalet

- Professor Søren Molin (Næstformand) fra DTU Biosustain

- Professor Thomas Bjarnsholt fra Københavns Universitet 

- Lektor og overlæge Jens Ulrik Jensen fra Gentofte-Herlev Hospital 

- Professor Henrik Westh fra Amager-Hvidovre Hospital 

- Professor Jens Jørgen Christensen fra Slagelse Sygehus 


Clinical Academic Groups

Region Hovedstaden, Københavns Universitet, DTU og Region Sjælland har lanceret det ambitiøse sundhedsvidenskabelige forskningspartnerskab, Greater Copenhagen Health Science Partners (GCHSP). 

Partnerskabet driver indtil videre 16 forskellige Clinical Academic Groups (CAG), som skal løfte forskning og uddannelse i Østdanmark.

Den enkelte CAG skal bidrage til sundhedsområdet med nye forskningsresultater, øget kvalitet i det kliniske arbejde og hurtigere implementering af resultater. Det sker gennem et stærkt fagligt netværk med et fælles strategisk sigte på tværs af miljøer på både universitetet og på regionens hospitaler.

CAG’en BACINFECT blev præsenteret d. 1. okt. 2020. 

Læs mere om de forskellige CAG’er på denne hjemmeside


Redaktør

Kommentarer 

Du skal være logget ind for at benytte denne funktionalitet.

Opret profil
RSS kommentarspor Tilmeld kommentarspor