Frie forskningsmillioner til syv projekter

Syv forskere fra Rigshospitalet har fået bevilget i alt 14,4 mio. kr. fra Danmarks Frie Forskningsfond til at igangsætte banebrydende, fri forskning.
Vent...

Danmarks Frie Forskningsfond har belønnet syv forskere fra Rigshospitalet med millionbevillinger til innovativ forskning. I alt har fonden bevilget godt 14,4 mio. kr. til syv forskellige forskningsprojekter på Rigshospitalet med fokus på leukæmi, hovedpine, sædceller, sikre graviditeter, energistofskiftet og et bestemt gens betydning for udviklingen og behandlingen af en række sygdomme. De syv forskere er: Bo Porse fra Finsenlaboratoriet, Thomas Folkmann Hansen fra Neurologisk Klinik, Martin Blomberg Jensen fra Klinik for Vækst og Reproduktion, Morten Hanefeld Dziegiel fra Klinisk Immunologisk Afdeling, Helga Ellingsgaard fra Center for Aktiv Sundhed og Marianne Benn fra Klinisk Biokemisk Afdeling.

Danmarks Frie Forskningsfond er en offentlig fond og fordeler årligt ca. 1,2 mia. kr. til gryende forskning i Danmark. De 753 millioner kroner er netop blevet uddelt til 215 forskningsideer til alt fra sundhed, til klimaudfordringer og samfundsudfordringer som integration- og asylproblematikker. Forskningsprojekterne skal være med til at igangsætte banebrydende forskning på universiteter, hospitaler og i foreninger og institutter med forskningsformål landet over inden for alle videnskabelige hovedområder. 

Læs her de syv forskeres egne beskrivelser af de forskningsprojekter, som fonden har støttet:

Bo Porse, Finsenlaboratoriet (2,9 mio. kr. )

Akut myeloid leukæmi er en aggressiv form for blodkræft som kan opdeles i flere undertyper. En speciel aggressiv AML undertype er karakteriseret ved kromosom forandringer, som medfører at tumorcellerne producerer såkaldte MLL-fusionsproteiner. Disse fusionsproteiner, som er sat sammen af en del af MLL1 proteinet og et af flere end 70 forskellige fusionspartnere, er ansvarlige for udtrykket af et specifikt genekspressionsprogram af særlig aggressiv karakter. 

Forskning har afdækket, at MLL-fusionsproteiner virker ved at stimulere læsningen af de gener som udgør dette genekspressions program. Derimod ved vi stort set intet om hvordan MLL-fusionsproteinet finder frem til de rigtige gener, og formålet med vores projekt er at forstå dette. Vi vil først finde ud af, hvilke af de mange kontrolelementer i vores arvemasse, som MLL fusionsproteinerne genkender, og hvorvidt binding til disse medfører ændringer i DNA`ets struktur. Vi vil dernæst identificere de faktorer i vores celler, som sørger for at rekruttere MLL-fusionsproteiner til kontrolelementerne og teste, om man kan hæmme dette ved at fjerne disse faktorer. 

Endelig vil vi identificere de kontrolelementer som er vigtigst for udvikling af MLL-fusionsprotein drevet AML, samt teste hvorvidt deres hæmning har et muligt behandlingspotentiale. Vores projekt vil således tilvejebringe ny vigtig viden om de molekylære mekanismer som ligger bag udviklingen af AML – viden som vi håber med tiden kan bruges til udvikling af ny kræftmedicin.

Kim Theilgaard-Mønch, Klinik for Blodsygdomme (2,9 mio kr.)

Akut myeloid leukæmi (AML) er en akut og livstruende form for blodkræft med dårlig langtidsoverlevelse (5 års- overlevelse 20% i DK). Antistof-kemoterapi-konjugater er ny effektiv klasse af kræftlægemidler som binder specifikt til overflademolekyler på kræftceller, absorberes, og frigør kemoterapi inde i cellen, hvilket øger kemoterapieffekten og samtidigt mindsker bivirkninger på andre celler og organer. Ved sammenligning af knoglemarvsceller fra raske personer og fra 160 AML patienter har vi identificeret højt udtryk af et overflademolekyle på AML celler som ikke er udtrykt på normale blodceller. I indledende forsøg har vi identificeret et antistof som specifikt binder til dette overflademolekyle og bliver optaget af AML celler. Baseret på disse lovende resultater vil vi anvende nedfrosne celler fra AML patienter i vores biobank på Rigshospitalet og afprøve effekten af antistof-kemoterapi-konjugat behandling rettet mod de identificerede overflademolekyle på AML celler i prækliniske studier. Hertil vil vi fremstille antistof-kemoterapi-konjugater og undersøge hvorledes disse alene og i kombination med standard kemoterapi vil have effekt på vækst og død af kræftceller fra AML patienter i både cellekultur og ved brug af en humaniseret AML musetransplantationsmodel. Overordnet vil projektet identificere ny effektiv antistof-kemoterapi-konjugat behandling som alene og i kombination med standard kemoterapi vil forbedre overlevelse af patienter med AML.

Thomas Folkmann Hansen, Neurologisk Klinik (2,1 mio. kr.)

I vores forsøg på at forstå årsagen til hovedpine og migræne har vi nu en helt unik mulighed for at finde og undersøge personer, som aldrig har haft hovedpine, dvs. er hovedpine resistente. I en forundersøgelse fandt vi, at 4% aldrig har haft hovedpine. Som noget helt specielt giver det os mulighed for at undersøge årsagen til hovedpine ud fra et nyt perspektiv. Vi vil nemlig have mulighed for at finde faktorer, der beskytter mod hovedpine, hvilket kan give os mulighed for at foreslå nye metoder til behandling af hovedpine. 

Studiet består af 110.000 deltagere fra det Danske Blod Donor Studie, hvor der allerede eksisterer data, som kan bruges til de foreslåede epidemiologiske og genetiske analyser. Derfor skal projektet i en række undersøgelser kortlægge sociodemografi, livsstil, og co-morbiditeter, som er kendetegnet for personer, der er hovedpine resistente. Vi sammenholder personer, der aldrig har haft hovedpine, med dem der har eller har haft migræne. 

Vi skal samtidig finde ud af hvilke bagvedliggende faktorer, der er i spil, ved at bestemme arveligheden i familier (vha. information om forældrene), og som de første nogensinde udføre genetisk analyse, der skal finde de markører, der forekommer særligt ofte hos hovedpine resistente personer. Med denne viden, kan vi bruge relevante (bio-informatiske) analysemetoder og finde de genetiske og miljømæssige faktorer, der gør, at nogle mennesker ikke oplever hovedpine, dvs. kortlægge den molekylære patologi af hovedpine resistens.

Martin Blomberg Jensen, Klinik for Vækst og Reproduktion (2,1 mio. kr.)

Den ekstracellulære calcium sensor (CaSR) spiller en afgørende rolle for konstant at opretholde en stabil calciumkoncentration i blodet. Arvelige og erhvervede mutationer i CaSR-genet har tydeliggjort, at CaSR ikke kan fuldt kompenseres af andre proteiner. funktionen  af CaSR er ikke kendt udenfor glandula parathyroidea og nyren og Sædceller er særegne mht. signalering, da de ikke kan danne proteiner og derfor afhængige af andre signalsystemer specielt intracellulært calcium . Sædceller er særligt følsomme for ændringer i koncentrationen af ekstracellulær calcium eller pH, og det er vist, at den ekstracellulære calciumkoncentration i testikel-, epididymal- og sæd-væsken ændrer sig fra 20% til 300% af normale serum calciumniveauer.  

Vi har påvist CaSR i sædcellen, og vores studier har vist, at CaSR her registrerer ændringer i calcium og titrerer effekten på sædcellesignalering. CaSR synes at være uundværlig for normal calciumfølsomhed i sædcellerne, da vi kan vise, at sædceller fra en mand med inaktiverende mutation i CaSR-genet havde kraftig reduceret følsomhed for ekstracellulær calcium. Vores mål med dette projekt er at klarlægge CaSR signaleringsvej, biologiske funktion og betydning for spermatogenese og fertilisering. Tilgangen er translationel og omfatter arbejde med humane sædceller og vævsvæskemålinger fra reproduktive organer hos mænd som kombineres med analyser af mus hvor vi genetisk har fjernet CaSR specifikt fra deres sædceller.

Marianne Benn, Klinisk Biokemisk Afdeling (1,8 mio. kr.) 

SGLT2 er et transportprotein der optager glukose tabt i urinen i nyrerne. Hæmmes SGLT2 med medikamenter af typen glifloziner øges tabet af glukose med urinen og plasma glukose niveauet falder. Dette udnyttes ved behandling af diabetes med glifloziner, som har stor positive effekt ved at mindske risikoen for hjertekarsygdom og død ved diabetes. Trods disse hensigtsmæssige effekter, er der rapporteret negative effekter i form af øget risiko for osteoporose, perifer arteriel sygdom, øget risiko for amputation af fod/underben og cancer. Desværre har glifloziner kun været anvendt i studier siden 2014 og vi kender endnu ikke med sikkerhed de mulige negative langtidsvirkninger.

Ved at kortlægge genetisk variation i genet SCL5A2 der koder for SGLT2 og som imiterer effekten af behandling med glifloziner i store befolkningsundersøgelser, vil vi undersøge effekt af livslang genetisk nedsat funktion af SGLT2 på risiko for osteoporose, perifer arteriel sygdom, amputation og cancer. Vi vil undersøge dette med genetisk kortlægning af 110.000 deltagere fra Herlev/Østerbroundersøgelsen og 10.500 fra Østerbroundersøgelsens. Studiet kan bidrage til, at vi bedre kan udvælge personer der vil have gavn af glifloziner som del af en behandling for diabetes og samtidig undgå behandling af personer i høj risiko for uhensigtsmæssige virkninger.

Helga Ellingsgaard, Center for Aktiv Sundhed (1,7 mio. kr.)

Overvægt og fedme er en udfordring for vores generelle sundhed. Et af kroppens hormoner, interleukin-6 (IL-6) påvirker vores energistofskifte og øger nedbrydningen af fedt ved at sørge for at fedt bliver tilgængeligt som energikilde. Vi ved fra forsøg med mus som mangler IL-6 at de bliver fede med alderen. Det tyder således på at IL-6 spiller en rolle for mængden af krops fedt. 

Vi har netop fundet ud af at IL-6 også spiller en rolle for mængden av mavefedt hos mennesker. Blokerer man for virkningen af IL-6 er det nemlig ikke muligt at tabe mavefedt når man træner. Det er uhensigtsmæssigt, og vi vil gerne forstå hvordan IL-6 regulerer mængden af mavefedt. Vi har samlet fedtvæv fra overvægtige mennesker som har trænet (eller ikke trænet) i 12 uger med og uden en IL-6 blokade og vi vil anvende disse fedtprøver til vores undersøgelser så vi lærer at forstå hvad der sker inde i den enkelte fedtcelle. 

Vi vil ydermere undersøge om IL-6 spiller en rolle for hvilken energi kilde der anvendes når vi hviler og når vi træner. Slutteligt vil vi undersøge om det er muligt at reducere mængden af mavefedt ved at behandle med IL-6. Dette er alt sammen meget relevant for mange mennesker, men især for patienter med gigt som får IL-6 blokade som behandling mod gigt.

Morten Steen Hanefeld Dziegiel, Klinisk Immunologisk Afdeling (1,2 mio, kr.)

I sjældne graviditeter angribes det ufødte barn af antistoffer fra moderen fordi barnet opfattes som fremmed af moderens immunsystem. Hvis barnets lever angribes kan det ende med en komplet ødelæggelse af leveren. Det medfører en meget alvorlig forringelse af barnets evne til at stoppe blødninger og ender - trods forsøg på behandling - ofte med døden, fordi behandlingen uden viden om årsagen ikke retter sig mod barnets egentlige problem, som er moderens skadelige antistoffer. 

Sygdommen kaldes på engelsk for 'Gestational Alloimmune Liver Disease', som forkortes GALD. Diagnosen stilles på en vævsprøve fra barnets læbe eller fra barnets lever. Det er svært og tidskrævende at stille diagnosen og det kan først gøres når barnet er født. Målet for vores projekt er at identificere præcist hvilke leverproteiner, der rammes af moderens antistoffer. 

Med den viden kan vi lave en test, der på en simpel blodprøve fra moderen påviser de antistoffer, der forårsager GALD, og vi kan dermed allerede i løbet af graviditeten forudsige, om der er risiko for at barnet rammes af GALD. Vi vil endda i nogen tilfælde kunne påvise antistofferne før moderen bliver gravid. 

En succesfuld identifikation af målet for antistofferne vil kunne redde livet for børn med GALD ved at stille diagnosen i tide og muliggøre rettidig anvendelse af kendt og meget virksom forebyggelse og behandling. Med vores projekt bliver det endnu sikrere at få raske og sunde børn.


Redaktør

Kommentarer 

Du skal være logget ind for at benytte denne funktionalitet.

Opret profil
RSS kommentarspor Tilmeld kommentarspor