Forskere fra JMC skriver gen-historie

Forskere fra Klinisk Genetisk Klinik og BørneUngeKlinikken er som de første i verden gået i gang med en landsdækkende kortlægning af samtlige gener hos børn med nydiagnosticeret kræft i Danmark som led i behandlingen. Det er første gang på verdensplan man laver en landsdækkende hel-genomsekventering af alle patienter inden for eet speciale med henblik på justeret behandling.

Baggrunden for projektet er, at ny viden tyder på, at flere børn med kræft, end man hidtil har troet, bærer en genetisk disposition for kræft. Den viden skal nu undersøges nærmere i det unikke og omfattende gen-forskningsprojekt kaldet STAGING (Sequencing Three Actionable Genomes; Implications and National Guidelines) ledet af professor Kjeld Schmiegelow fra Børneonkologisk Laboratorium i JMC i tæt samarbejde med professor Anne-Marie Gerdes fra Klinisk Genetisk  Klinik.



Omfattende genanalyse som led i behandling

Projektet involverer en omfattende genanalyse af alle børn og unge i Danmark under 18 år, der udvikler kræft til og med år 2019. Disse ca. 600 børn og unge vil blive tilbudt en undersøgelse af hele deres  arvemateriale,  genomet, gennem en blodprøve, og de vil blive tilbudt en kortlægning af de mutationer, der er i kræftcellerne samt en genetisk undersøgelse af barnets bakterieflora.

Hvis forskerne finder genforandringer (mutationer), der er sygdomsdisponerende, tilbydes forældrene en undersøgelse for at belyse, hvordan mutationer, der er kræftdisponerende, nedarves, og hvilken kræftrisiko det medfører for de personer, som er bærere af disse mutationer. 

Den viden, forskerne får fra genomundersøgelsen, vil føre til både forebyggende initiativer, justeret behandling med forhåbentligt færre bivirkninger og dermed bedre overlevelse.

Hvis man ved screeningen af børn og forældre finder mutationer i gener, der er kræftdisponerende, henvises forældrene til den lokale genetiske afdeling. Her følger de det lokale screeningsprogram for at forebygge og sikre, at man opdager evt. kræft så tidligt som muligt.

Justering af igangværende behandling er også en essentiel del af studiet. Hvis man i studiet finder, at der er mutationer, der viser sig at være problematiske i forhold til bestemte lægemidler eller støttebehandling, meldes dette hurtigt til den behandlende afdeling, der dermed kan justere behandlingen i forhold til dette og formentlig mindske bivirkninger.

Hos stort set alle deltagende børn forventer forskerne at kunne påvise varianter i arvematerialet, der spiller en rolle for medicinomsætning, som i studiet vil blive sammenholdt med behandlingseffekt og bivirkninger. Gennem projektet kan man derved generere viden, der kan bruges til udvikling af fremtidig individualiseret behandling.

Det tredje element af undersøgelsen omhandler bivirkninger. Hvis forskerne finder forandringer i genomet, som gør det muligt at forudsige eller tage højde for såvel akutte som længerevarende bivirkninger til medicinen, informeres de behandlende afdelinger herom, og de kan dermed justere behandlingen med det samme.

Kortlægningen af hele patientens arvemateriale kan få direkte betydning for barnets og familiens sygdomsrisiko og deres viden om evt. risiko for sygdom. Projektet indeholder derfor også grundig genetisk rådgivning af alle deltagende familier for at sikre, at alle der deltager, er informerede om de potentielle konsekvenser af at deltage i studiet. F.eks. risikoen for, at man finder genetiske dispositioner til andre sygdomme, som man evt. helst ikke ønsker at vide noget om.

Forventede fund

Forskerne forventer, at der hos hovedparten af børnene ikke vil blive påvist medfødte mutationer, der har betydning for kræftudvikling, men hos op til 10 % forventer forskerne at kunne finde en mutation, som kan forklare barnets kræftsygdom og som kan få betydning for risikoen for kræftudviklingen senere i livet. Fundene kan også få betydning for hele familien til den kræftsyge inkl. voksne familiemedlemmer, idet andre familiemedlemmer vil kunne vise sig at have arvet den samme mutation.

Visse gener, f.eks. TP53 (Li-Fraumeni syndrom), indebærer over 30 % risiko for kræftudvikling før 18 års alderen. Ved denne tilstand har et studie fra august 2016 vist, at årlig screening for udvalgte kræftformer forbedrer overlevelsen. Forskningsprojektet på Rigshospitalet har på denne måde et stort forebyggende potentiale for de medvirkende.  

Antropologiske studier af reaktioner

De omfattende etiske aspekter ved, at forældre til et  barn med en nydiagnosticeret kræftsygdom skal forholde sig til, at dette potentielt kan være en del af en arvelig sygdom, vil i STAGING blive kortlagt ved antropologiske studier, hvor interviews og spørgeskemaer vil fokusere på, hvordan forældre og unge patienter forstår, oplever og reagerer på genetiske oplysninger om deres helbred.

Nyt på verdensplan

STAGING er på verdensplan første gang man forsøger landsdækkende helgenomsekventering af alle patienter inden for et speciale til gavn for den enkelte patient. Professor Kjeld Schmiegelow fra Børneonkologisk Laboratorium i Juliane Marie Centret leder projektet i tæt samarbejde med Professor Anne-Marie Gerdes fra Klinisk Genetisk Klinik. Professor Ramneek Gupta fra Danmarks Tekniske Universitet deltager i projektet med sin ekspertise i analyse af de omfattende genetiske data. Professor Ayo Wahlberg fra Antropologisk Afdeling på Københavns Universitet deltager i den antropologiske del. Alle børnekræftafdelinger og klinisk genetiske afdelinger i Danmark indgår i projektet, og studiet har et rådgivende udvalg bestående af specialister i børnekræft og genetik fra USA, England, Tyskland og Australien.

- I Europa er det sådan, at ca. hvert femte dødsfald hos børn over 1 år skyldes kræft, fortæller professor Kjeld Schmiegelow. For at gøre disse børn raske, er ekstrem intensiv behandling (kemoterapi og stråler) nødvendig. En meget stor del af de børn, der dør, dør imidlertid ikke af deres kræftsygdom, de dør af behandlingen, fordi den er så intensiv, fortæller han. Og der er en anden gruppe, for hvem behandlingen svigter, fortæller han.

- Alle tre faktorer; at de får kræft, at de får alt for mange bivirkninger, at behandlingen ikke virker, skyldes mange gange ikke kræftsygdommen, men patientens eget arvemateriale. Derfor starter vi STAGING, forklarer Kjeld Schmiegelow.

- Vi vil gerne kortlægge alle tre faktorer; årsagen, behandlingens effekt og bivirkninger til behandlingen. Og det kan man kun gøre ved at undersøge hele det menneskelige arvemateriale, forklarer han. Nogle mutationer disponerer for kræft, nogle mutationer gør, at du er resistent over for behandlingen, og nogle mutationer gør, at du får for mange bivirkninger, forklarer han.

- Så vi kortlægger hele arvematerialet hos børnene. Hvis vi finder, at et barn har en disposition for kræft, må vi konkludere, at barnet kan have fået det som en ny mutation, eller barnet kan have dispositionen fra forældrene. Derfor tilbyder vi undersøgelse af  forældrene. Hos forældrene kortlægger vi ikke hele arvematerialet, der kigger vi specifikt på de ting, vi fandt hos barnet, forklarer Kjeld Schmiegelow.

Projektet er støttet økonomisk af Børnecancerfonden, Rigshospitalets Forskningsfond, Region Hovedstadens forskningsfond, Otto Christensens Fond og Kræftens Bekæmpelse.

Forskningsprojektet er tværfagligt og startede i juli 2016 i pilotfase på Børneonkologisk Afdeling i Juliane Marie Centret på Rigshospitalet. Siden januar 2017 er studiet blevet nationalt og omfatter dermed alle børn og unge i Danmark, der udvikler kræft og har lyst til at deltage.

Projektet forventes afsluttet i 2020.


Redaktør