DISPUTATS: THE HYPOTHALAMIC-PITUITARY-GONADAL AXIS IN GIRLS

​Casper hagen, forsvar disputats, Victor Haderup auditoriet på Panum, fredag d. 19 maj 15.00

Tidspunkt Ikon
Dato: 19-05-2017
Tid: 15:00 - 17:00
$Resources:Resource,alt_meeting_place;

​Victor Haderup auditoriet på Panum.

Tilmelding
Ingen tilmelding

​RESUME PÅ DANSK

Visse patientgrupper er i øget risiko for tidligt tab af æggestokkenes follikler med manglende pubertetsudvikling og infertilitet til følge. Det drejer sig først og fremmest om piger med Turner Syndrom og kræftpatienter efter kemo- og stråleterapi. Det er udfordrende at rådgive disse patienter om deres udsigter til egen hormonproduktion og fertilitet, og specielt i mellembørneårene er det vanskeligt at vurdere æggestokkenes aktivitet. Hypofyse-gonadeaksener hæmmet og koncentrationerne af de reproduktive hormoner fra hypofysen og æggestokkene er derfor lave – både i raske piger og i patienter med påvirket æggestokfunktion. Vores MR- og ultralydsstudier af 121 raske piger afslørede at Anti-Müllersk Hormon (AMH) bliver produceret af små voksende follikler. Disse små follikler bliver løbende igennem barndommen rekrutteret fra den store reserve af primordial follikler. Stor inter-individuel variation men lille intra-individuel variation af AMH tyder på individuelle forskelle i æggestokkenes aktivitet selv før puberteten indtræder. Vores tværsnits- og opfølgende longitudinelle studier af piger og kvinder med Turner Syndrom har afsløret AMH som en unik markør for æggestokkenes aktivitet, og AMH er blevet implementeret i pædiatrisk endokrinologi som et dagligt værktøj til at vurdere patienters æggestokfunktion. Lighederne mellem AMH i raske kvinder og piger indikerer at AMH, også i piger, er en markør for antallet af primordial follikler. Dermed synes en piges AMH niveau at kunne forudsige længden af hendes reproduktive liv - og dermed hvornår menopausen vil indtræde. I epidemiologisk forskning er AMH derfor sandsynligvis unik til at vurdere hvordan faktorer påvirker den prenatale etablering af primordial follikler. Hvor AMH afslører kliniske og forskningsmæssige relevante informationer om antallet af æggestokkenes follikler, synes AMH ikke at være informativ hvad angår kvaliteten af folliklerne. I vores studie af 186 raske, unge kvinder var lav AMH ikke associeret med nedsat fekundabilitet. FSH modner follikler til stadier som producerer steroidhormoner som er essentielle for pubertetsudviklingen. Vi fandt at genetiske variationer i FSH signaleringen i 964 raske piger var afgørende for hvornår de startede deres pubertet. Yderligere studier af pigernes æggestokke indikerede at den sene udvikling skyldtes genetisk betinget nedsat FSH signalering i form af kompensatorisk forhøjet FSH men færre antal modne østradiolproducerende follikler. Forskning i pubertet timing har hidtil primært fokuseret på den hypothalamiske aktivering af hypofyse-gonade-aksen. Vores studier viser at regulering længere nede i aksen er helt afgørende for hvornår piger går i pubertet. Alder for pubertetsstart er associeret med forskellige ugunstige tilstande senere i livet. Det er ikke afklaret om disse associationer alene skyldes alderen for pubertetsstart, eller om de er et udtryk for underliggende genetiske/epigenetiske forhold. Vi har vist at genetisk variation af FSHB og FSHR er associeret med sen pubertet og øget LH/FSH ratio. De samme polymorfier er associerede med PCOS i kvinder samt mænds testikel-størrelse, sædkvalitet og risiko for infertilitet. Desuden er FSHB og andre gener som påvirker puberteten associerede med alder for menopause. Dette indikerer at subgrupper af børn som går sent i pubertet er genetisk disponeret til kompromitteret reproduktiv sundhed senere i livet. Genetiske studier af familier med ophobning af for tidlig pubertet viser at MKRN3 er en primær hæmmer af hypofyse-gonade-aksen i barndommen. I det første studie af serum- MKRN3 beskrev vi faldende niveauer før pubertetsstart og gennem puberteten i raske piger. MKRN3 korrelerede negativt med FSH og LH og var lavere i piger som gik for tidligt i pubertet. Dette støtter at MKRN3 er en primær inhibitor af hypofyse-gonade-aksen i barndommen. Det gradvise fald af MKRN3 afspejles i en gradvis stigning af reproduktionshormoner samt vækst af æggestokke og livmoder før brystvæv bliver erkendt klinisk. Dermed synes puberteten startet af en gradvis frigørelse fremfor en abrupt afslutning af barndommens hæmning af...



Redaktør