Projekt om knogleskørhed

Knoglemasse og frakturforekomst hos danske patienter med Rett syndrom.

Resume af Ph D-afhandling ved Gitte Rønde, MD, PhD
Forsvaret 26.08.2011

Rett syndrom (RTT) er en medfødt neurologisk udviklingsforstyrrelse, der hovedsageligt rammer piger pga. nyopståede mutationer i genet Methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2), der findes på X kromosomet svarende til placeringen Xq28.

Indenfor de sidste 10 år har flere studier rapporteret lav knoglemasse og hyppige frakturer hos patienter med Rett syndrom (RTT) som udtryk for en skrøbelig knoglestatus. Vækstretardering hos RTT patienter kan have påvirket resultaterne i retning af en lav knoglemasse udelukkende pga. lav vægt og højde. Forekomsten af frakturer hos disse patienter har også været mangelfuldt beskrevet. Endvidere har der manglet viden, der belyser knogleomsætning, knogleopbygning og knoglevedligeholdelse generelt hos RTT patienter.

Formålet med dette PhD-studie var at karakterisere knoglemasse, knoglemetabolisme og frakturforekomst hos danske patienter med Rett syndrom for at optimere mulighed for forebyggelse og behandling af knoglesygdom hos RTT patienter.

Der blev inkluderet 61 kvindelige RTT patienter med en kendt MECP2 mutation og 122 raske kontroller tilpasset alder, pubertet og menopausestatus i alderen 6-61 år. Studiet var baseret på et tværsnit ”case-control” design. Data blev indsamlet ved spørgeskemaundersøgelse, blodprøver af specifikke biokemiske knoglemarkører, rutine blodprøver, molekylærgenetiske studier af X-kromosom inaktivering (XCI), knoglescanning (dual-energy x-ray absorptiometry (DXA)), kliniske undersøgelser og røntgenundersøgelse af rygsøjlen. Søgning i Landspatientregistret vedrørende frakturdiagnoser sikrede en valid frakturopgørelse hos patienter og kontroller.

Det første delstudie beskrev prævalensen (forekomsten) af frakturer, frakturmekanisme og associationer til risikofaktorer. Resultaterne viste, at patienter med RTT fra barndommen pådrog sig signifikant flere lav-energi frakturer sammenlignet med kontrolpersoner. Overordnet set var den samlede frakturforekomst dog ikke øget. Lav-energi frakturer var signifikant associeret til reduceret mobilitets- og gangevne. Der var ikke signifikant association til typer af MECP2 mutationer, epilepsi eller antiepileptisk behandling. Måling af D vitamin status viste behov for D vitamin tilskud ved RTT.

Det andet delstudie undersøgte knoglemassen i form af areal knoglemineraldensitet (aBMD) og volumetrisk knoglemineraldensitet (vBMAD) i lænderyg og hofte samt størrelsen af lænderyghvirvler ved DXA. Det blev påvist, at RTT patienter var 10 % mindre end kontroller angående kropshøjde og størrelsen af lænderyghvirvler. Alligevel havde RTT patienter lavere knoglemasse belyst ved lavere værdier af aBMD og vBMAD i lænderyg og hofte, justeret for alder, pubertetsstatus og body mass index (BMI). Lav-energi frakturer hos RTT patienter var associeret til aBMD og vBMAD på lænderyg og vBMAD på hofte. Evne til selvstændig gang var associeret med højere værdier på hofte aBMD og vBMAD, men i en model justeret for multiple risikofaktorer, inkl. alder og BMI var selvstændig gangevne kun signifikant associeret til hofte aBMD. Værdier for aBMD og vBMAD på lænderyg og hofte var ikke associeret til en gruppe af MECP2 mutationer eller XCI status.

Det tredje delstudie beskrev knoglemetabolisme hos RTT patienter sammenlignet med kontroller ud fra biokemiske knogleformationsmarkører i plasma, P1NP (N-terminal propeptides of collagen type 1, OC (osteocalcin) og B-ALP (knoglespecifik basisk fosfatase) samt en markør for knogleresorption, CTX (C-terminal telopeptide cross links). Niveauet af knoglemarkører var højest i årene før/tidligt i puberteten, for at falde gennem puberteten og med alderen. Patienter med RTT havde lavere værdier af alle knoglemarkører i barndommen (dog ikke signifikant for B-ALP), men for patienter over 25 år var niveauet af P1NP, OC og CTX det samme som for kontroller. B-ALP lå uforklarligt lidt højere hos patienter i denne gruppe. vBMAD i lænderyg og hofte, MECP2 mutationsgruppe, gangevne og frakturstatus havde ikke indflydelse på knoglemarkør værdierne. 

Det kan konkluderes, at små knogler, lav knoglemasse (lav knoglemineraldensitet) samt nedsat knoglemetabolisme i barndommen peger i retning af en knogle-fænotype præget af reduceret knogledannelse, som er associeret til en øget lav-energi frakturforekomst fra tidlig barndom. Det er derfor sandsynligt, at MECP2 har en generel indflydelse på knoglevækst og knogledannelse. 
Disse resultater kan være vejledende for fremtidige studier af knoglemasse, forebyggelse og behandling af skrøbelige knogler ved RTT.


Redaktør