Ph.D-projekt om adjuverende behandlingsstrategier ved Staphylococcus aureus endokarditis

Med dette Ph.D.-projekt har vi fundet nye adjuverende behandlingsstrategier, der forbedrer chancen for at overleve den alvorlige sygdom Staphylococcus aureus endokarditis.

Staphylococcus aureus er den hyppigst forekommende mikrobiologiske ætiologi ved infektiøs endokarditis (IE), og vi har ca. 240 nye tilfælde om året. Trods forbedret diagnostik, optimal antibiotisk behandling samt forbedrede kirurgiske behandlingsmuligheder er infektionen forbundet med en 1-års mortalitet på ca. 40%. Patogenesen ved S. aureus IE er kompleks og interaktioner mellem værtsresponset og virulensfaktorer i S. aureus spiller en central rolle i etableringen og udvikling af vegetationer på hjerteklapperne. Hjerteklapvegetationer består primært af blodplader, fibrin og bakterier og har en dødelighed på 100% ubehandlet. På grund af den høje koncentration af bakterier (108-12 CFU/g) og værtskomponenter som blodplader og fibrindannelse i de endokardielle vegetationer anses S. aureus IE som en akut udviklende biofilminfektion. Dette medfører, at effekten og penetrationen af nogle typer antibiotika er nedsat, og kombinationsbehandling er nødvendig for et succesfuldt udfald. Biofilmdannelse reducerer også de polymorfkernede neutrofile leukocytters evne til at bekæmpe infektionen. Derfor behandles IE med høje doser antibiotika i 6 uger.

Formål

Nye behandlingsmuligheder er således nødvendige for at forbedre overlevelsen af denne alvorlige sygdom. I dette Ph.D-studium har vi derfor klarlagt det medfødte immunforsvars rolle ved S. aureus IE mhp. optimering af antibiotika i den tidlige fase samt afprøvet nye adjuverende behandlingsstrategier, som kan potensere den antibiotiske behandling og forbedre overlevelsen. Vi har bl.a. set på funktionel monoterapi af tobramycin (aminoglykosid) til at reducere bakteriebyrden i hjerteklapvegetationer (studie I), adjuverende hyperbar oxygen behandling (HBOT) (studie II) samt antikoagulationsbehandling med en direkte trombin-hæmmer (dabigatran) ved S. aureus IE (studie III).

Metode 

Projektet er baseret på en dyreeksperimentel endokarditismodel i rotter. Studierne er udført på Wistar han-rotter (225-250g). I fuld anæstesi (hypnorm/midazolam) anlægges polyethylen-kateter via højre a. carotis communis, henover aortaklappen. Kateteret forbliver in-situ i 24 timer og fjernes efterfølgende hvorefter S. aureus injiceres i en halevene, som medfører svær IE i >95% af dyrene grundet den kateterinduceret endotelskade på aortaklapperne. Endemålene i dyreforsøgene er kvantitativ bakteriologi, klinisk vurdering af dyrene og inflammationsmarkører til vurdering af behandlingseffekten.

Fund

I studie I har vi vist, at tobramycin som funktionel monoterapi kun reducerer bakteriebyrden og inflammationen kortvarigt og er insufficient til behandling af S. aureus IE. 

I studie II har vi vist, at adjuverende HBOT (trykkammerbehandling) øger tobramycins virkningsmekanisme og reducerer bakteriebyrden, vegetationsstørrelsen og inflammationsgraden ved eksperimental S. aureus IE.  

I studie III har vi vist, at lægemidlet dabigatran kan reducere vegetationsstørrelsen, den bakterielle byrde og inflammation ved eksperimental S. aureus IE.

Vejledere:

  • Claus Moser, MD, PhD
  • Niels Høiby, MD, DMSc 
  • Henning Bundgaard, MD, DMSc
  • Peter Østrup Jensen, MSc, PhD
  • Hans Petter Hougen, MD, DMSc

Figurer

Figur 1.

Illustration af en stor vegetation på den midterste aortaklap hos en rotte med Staphylococcus aureus endokarditis.


Figur 2.

Trykkammerbehandling af rotter med Staphylococcus aureus endokarditis med 100% ilt ved 2.8 bar.



Redaktør