Sygdommen skjuler sig i generne

Politiken
Af Laboratoriechef, professor Marianne Schwartz og Klinikchef, professor Flemming Skovby, Kliniks Genetisk Afdeling, Rigshospitalet

En fostervandsprøve afslører ikke, at et barn lider af cystisk fibrose. Og man kan sagtens være bærer af arveanlægget for sygdommen uden at vide det. For at udvikle sygdommen, skal man nemlig have fået sygdomsgenet både fra sin far og fra sin mor.

Spørgsmål:
Min søster har født en pige, der nu er et halvt år gammel. Det er blevet konstateret, at hun har sygdommen cystisk fibrose. Der er ingen andre i vores familie, der har fejlet noget lignende. Min søster fik foretaget fostervandsprøve og fik dengang at vide, at barnets kromosomer var normale. Hvorfor kunne man ikke se, at barnet havde cystisk fibrose? Kan jeg også risikere at få et barn med cystisk fibrose?

Svar:
Cystisk fibrose er en af de hyppigste arvelige sygdomme i den vestlige verden. Børn med cystisk fibrose har hyppige lungeinfektioner på grund af ophobning af sejt slim i lungerne. De trives også dårligt og tager ikke på i vægt, da de ikke kan fordøje maden ordentligt på grund af manglende funktion af bugspytkirtlen. Svedkirtlerne fungerer heller ikke normalt; sveden bliver meget saltholdig og smager direkte salt.

Hvert år fødes cirka 15 børn i Danmark med cystisk fibrose, svarende til 1 ud af 4.500 nyfødte. Sygdommen skyldes en fejl i et gen, der er ansvarligt for transport af salt (mere præcist: klorid) ud af cellerne.

Arveligheden
Alle mennesker får halvdelen af deres gener (arveanlæg) fra moderen og den anden halvdel fra faderen. Kun hvis man har fået et defekt gen fra begge sine forældre, vil man udvikle cystisk fibrose. Forældre til et barn med cystisk fibrose har således hver et defekt gen – de er anlægsbærere for cystisk fibrose. Anlægsbærere har ingen tegn på sygdommen.

Din søster og hendes mand er åbenbart anlægsbærere, og de har begge givet deres defekte gen videre til deres datter. I hver fremtidig graviditet er der derfor en risiko for, at deres barn får cystisk fibrose. Deres eventuelle raske børn kan enten have ét eller ingen defekte gener (se tegning).

Din søster har arvet sit defekte gen fra enten jeres far eller jeres mor. Når en af dine forældre således er anlægsbærer, er der en risiko på 50 procent for, at du også har arvet sygdomsgenet; men kun, hvis både du og din mand er anlægsbærere, er der risiko for, at I får et barn med cystisk fibrose (se tegning).

Da anlægsbærere ikke har tegn på sygdommen, kommer det at få et barn med cystisk fibrose som et lyn fra en klar himmel. Der er sædvanligvis ikke andre i familien med sygdommen. Denne form for arvegang kaldes derfor ’skjult’ eller ’vigende’ – i fagsproget "recessiv".

I familier, hvor der forekommer cystisk fibrose, kan man ved DNA-analyse kortlægge arveanlægsfejlen(e) og derefter undersøge dem, der er i risiko for at være anlægsbærere. Med baggrund i DNA-analyse af din søster og hendes datter kan du derfor få undersøgt, om du er anlægsbærer eller er gået fri.

Hvis det skulle vise sig, at du er anlægsbærer, vil du blive rådet til – før en eventuel graviditet indtræffer – at bede din partner undersøge, om han også skulle være anlægsbærer. I Danmark er cirka tre procent af befolkningen anlægsbærere for cystisk fibrose, så risikoen for, at din partner er anlægsbærer, er relativ lille. Hvis I begge er anlægsbærere, vil I få tilbudt fosterdiagnostik i tilfælde af graviditet.

Andre arvelige sygdomme
Der er i dag kendskab til mere end 15.000 arvelige sygdomme. Nogle er så alvorlige, at et barn med sygdommen ikke overlever mere end et par døgn, mens andre er meget godartede, som for eksempel rød grøn-farveblindhed. Hver for sig er de allerfleste arvelige sygdomme meget sjældne, men samlet vil to-tre procent af nyfødte have en genetisk betinget sygdom.

Ikke alle arvelige sygdomme følger samme vigende eller recessive arvegang som cystisk fibrose. Nogle sygdomme viser sig, bare man har et enkelt defekt gen, selv om der også er et normalt gen til stede. Denne form for nedarvning kaldes dominant arv.

Et eksempel på en ikke helt sjælden dominant nedarvet sygdom er nyresygdommen cystenyrer. Disse patienter bliver først syge i voksenalderen og oftest først, efter at de har sat børn i verden. Et barn af en cystenyrepatient har 50 procent risiko for at have arvet sygdomsgenet.

Ved såkaldt X-bundet arv sidder sygdomsgenet på X-kromosomet. Næsten alle X-bundne sygdomme nedarves recessivt (vigende) og rammer derfor kun drenge og mænd, da hankønnet kun har ét X-kromosom, og der derfor ikke er noget normalt gen til at ’dække’ over sygdomsgenet. Eksempler herpå er blødersygdommene hæmofili A og hæmofili B. Kvinder, der jo har to X-kromosomer, kan være raske anlægsbærere og har i så fald 50 procent risiko for, at et drengebarn arver sygdomsgenet og dermed får sygdommen.

Man kender det defekte gen ved cirka1.600 arvelige sygdomme, og man kan derfor undersøge for mutationer i de pågældende gener. Genetiske test kan normalt foretages på DNA fra en blodprøve eller fra celler fra mundhulen.

Der kan være mange forskellige grunde til at foretage en gentest (DNA-analyse). I de fleste tilfælde ønsker man at bekræfte diagnosen hos en patient og at undersøge familiemedlemmer for den gendefekt, som man har fundet. For de fleste af de arvelige sygdomme kender man mange forskellige mutationer, der kan ændre det pågældende normale arveanlæg til et sygdomsgen.

Patienter med samme sygdom har sjældent samme mutation(er), men ofte familiens egen ’private’ mutation(er). Det er derfor ikke praktisk muligt – som det ofte foreslås – at undersøge alle personer for alle gendefekter. Undersøgelse for gendefekter bør kun ske efter omhyggelig genetisk rådgivning af læger, der er specialister i klinisk genetik.

Man kan blive henvist til genetisk rådgivning af sin egen læge, hvis man har eller har mistanke om en arvelig sygdom i familien. Der er fem klinisk-genetiske afdelinger i Danmark. Ved den genetiske rådgivning vil man undersøge præcis, hvilken sygdom det drejer sig om, og om sygdommen rent faktisk er arvelig.

Der bliver foretaget en vurdering af de pågældendes risiko for at få et barn med den pågældende sygdom, og af hvilke andre i familien der har en risiko for at få et barn med sygdommen. Der vil blive foretaget en gentest, hvis dette er muligt og formålstjenligt, og konsekvensen af undersøgelsen vil blive forklaret. Muligheden for fosterdiagnostik i eventuelle senere graviditeter vil blive overvejet.

Fosterdiagnostik
Celler i moderkagen indeholder alle fosterets arveanlæg, og en vævsprøve (moderkagebiopsi) kan afsløre, om fostret har arvet de(t) sygdomsgen(er), man har fundet hos den gravide (og hendes mand, afhængigt af hvilken arvegang den pågældende sygdom har).

Moderkagebiopsien bliver sædvanligvis taget i 10.-11. graviditetsuge, og da svaret normalt foreligger, få dage efter at prøven er taget, kan abort af et sygt foster finde sted inden udgangen af 12. graviditetsuge. Et alternativ er fosterdiagnostik ud fra celler i en fostervandsprøve, men den udføres først i 20. graviditetsuge.

I Danmark kan man genteste for cirka 100-150 arvelige sygdomme, hvoraf cystisk fibrose er den hyppigste (se tabel). Man har endvidere kontakt til en lang række udenlandske laboratorier, der kan undersøge andre sygdomsgener. Hvert år bliver der foretaget cirka 5.000 gentest for arvelige sygdomme i Danmark, heraf cirka 150 ved fosterdiagnostik.

I dag bliver alle gravide tilbudt en måling af fosterets nakkefold og/eller en analyse af en blodprøve med henblik på vurdering af risikoen for, at fosteret har mongolisme (Downs syndrom). Hvis denne risiko er større and 1:250, bliver den gravide tilbudt en fostervandsprøve med henblik på kromosomanalyse af fosteret.

I tilfældet med barnet med cystisk fibrose havde moderen fået foretaget en fostervandsprøve. Ved denne form for diagnostik bliver der sædvanligvis kun undersøgt for kromosomsygdomme – de sygdomme, der skyldes ændringer i kromosomernes antal og eller grovere struktur. Disse forandringer kan ses i et mikroskop. Denne form for diagnostik må ikke forveksles med en gentest, hvor der undersøges for forandringer i et enkelt gen.

Mennesket har cirka 30.000 gener, og vores arvemasse (DNA) indeholder cirka tre milliarder byggesten. En forandring af blot én af disse byggesten, en ændring af blot ét enkelt basepar i DNA’et, kan være årsag til en arvelig sygdom. Sådanne forandringer kan på ingen måde ses i et mikroskop, men kræver en DNA-analyse. Det er således ikke muligt ved en kromosomundersøgelse at finde de meget små gendefekter, der er årsag til cystisk fibrose.

Ægsortering
Det er i dag muligt at undersøge for genetiske sygdomme direkte på befrugtede æg. Efter reagensglasbefrugtning (IVF, in vitro-fertilisering) kan man udtage en enkelt celle fra det befrugtede æg, når dette har delt sig et par gange.
Til reagensglasbefrugtningen vil man normalt udtage og befrugte 8-10 æg fra kvinden og undersøge en enkelt celle fra alle de befrugtede æg. Man kan så udvælge et til to af de æg under udvikling, der ikke har risiko, for at barnet får den pågældende sygdom og sætte dem op i kvindens livmoder. Det er ikke muligt at anvende denne metode uden en nøje forundersøgelse i hvert enkelt tilfælde.