Hormonanalyser Sædanalyser SæddeponeringTestisbiopsiYq mikrodeletionsundersøgelse AR-qPCR SHOX-qPCRSÆDANALYSER
BaggrundSædanalysen er essentiel i udredningen og behandlingen af mænd med testikulære sygdomme og infertilitet. Da sædkvaliteten er påvirkelig af mange faktorer, inkl. ejakulations-abstinenstiden og udviser stor intra-individuel variation, anbefaler vi som regel to til tre sædanalyser foretaget over en periode på 3 måneder, før vi drager en konklusion vedrørende sædkvaliteten.
AnalysemetodePå Afdeling for Vækst og Reproduktion undersøges sædprøven efter de retnings-linier, der er opstillet af WHO (1999) og yderligere beskrevet i International Journal of Andrology (Jørgensen et al, 1997). Rutinemæssigt bestemmes følgende kvaliteter: volumen, konsistens og udseende, motilitet, antal ubevægelige spermatozoer (%), overlevelsesevne, spermatozokoncentrationen, total antal spermatozoer i ejakulatet, vitalfarvning (% døde spermatozoer), spermatozoantistoffer (MAR-test), penetrations-evne, spermatozomorfologi samt tælling af andre celler end spermatozoer og pH-bestemmelse. Endvidere foretages Kibrick-test (påvisning af frie antistoffer) på spermaplasma ved positiv MAR-test. Ved azoospermi bliver fructose i spermaplasma også bestemt.
ReferenceområderEn samlet vurdering af sædprøven anføres. I vurderingen indgår samtlige undersøgte parametre. Referenceområdet for normal sædkvalitet for de væsentligste sædparametre er:volumen: 2 mlspermatozokoncentration: 20 mill/mlubevægelige spermatozoer: 40 %motilitet: godpenetrationslængde: 40 mm/tnormale spermatozoer: >12%
PrøvehåndteringSædprøven produceres ved masturbation efter 3 døgns abstinens og opsamles i prøveglas. Sædprøven skal helst produceres i Afdeling for Vækst og Reproduktion i et separat rum. Alternativt kan sædprøven produceres f.eks. hjemme og herefter bringes til Afdeling for Vækst og Reproduktion inden for 1 time. Under transporten skal prøven opbevares tæt ved kroppen for at holde temperaturen. Sædprøven kan modtages mandag til fredag mellem kl. 8 og 9 efter forudgående aftale med laboratoriet. Sammen med prøven afleveres en henvisningsseddel samt en udfyldt oplysningsseddel.
Rekvirering af prøvesæt og svarafgivelse Sædprøvesæt med vejledning og oplysningsseddel kan rekvireres i Afdeling for Vækst og Reproduktions cyto-histolaboratorium, tlf. 3545 5068 (direkte). Udfyldelse af rubrik vedrørende diagnose og behandling er vigtig, såfremt man ønsker lægelige kommentarer til resultatet af prøven. Svar tilsendes på særligt svarskema og kan forventes efter 2 - 3 uger.
ReferencerWorld Health Organization. WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction. Cambridge: Cambridge University Press, 1992;
Jørgensen N, Auger J, Giwercman A, et al. Semen analysis performed by different laboratory teams: an intervariation study. Int J Androl 20:201-208, 1997
Hoei-Hansen CE, Rajpert-De Meyts E, Carlsen E, Almstrup K, Leffers H, Skakkebæk NE. A subfertile patient diagnosed with testicular carcinoma in situ by immunocytological staining for AP-2g in semen samples: Case report. Hum Reprod 2005; 20: 579-582.
Hoei-Hansen CE, Carlsen E, Jørgensen N, Leffers H Skakkebæk NE, Rajpert-De Meyts E. Towards a non-invasive method for early detection of testicular neoplasia in semen samples by identification of fetal germ cell-specific markers. Hum Reprod 2007; 22: 167-173.Retur til toppen SÆDDEPONERING
BaggrundSæddeponering anbefales hos mænd, der skal have behandling, der medfører risiko for udvikling af sterilitet (f.eks. kemoterapi for maligne lidelser som Hodgkin lymfom eller testiscancer), og som har ønske om fremtidig fertilitet. Patienter med testiscancer har i forvejen ofte dårlig sædkvalitet, og eventuel efterfølgende kemoterapi og strålebehandling giver henholdvis temporær/permanent sterilitet. Det skal bemærkes, at det kan tage op til 5-10 år før spermatogenesen reetableres efter afsluttet kemoterapi.
FremgangsmådePatienter, der ønsker sæddeponering henvises til Sædbanken, Afdeling for Vækst og Reproduktion, tlf. 3545 5065. Der træffes aftale om tid til første deponering, hvor patienten også tilbydes samtale med læge. Patienten informeres om betingelserne for opbevaring af sæd, forholdsregler for at forhindre smittespredning samt vilkår ved udlevering af sæd. Sædprøven produceres ved masturbation, helst efter 3 døgns abstinenstid.
Vurdering af sædkvalitetenFør nedfrysning af sædprøven vurderes kvaliteten og der aftales med patienten, hvor mange deponeringer, der må anbefales. Sædvanligvis vil det dreje sig om 2 til 3 deponeringer afhængig af sædkvaliteten. I visse tilfælde vil der dog af tidsmæssige grunde (f.eks. start af kemoterapi) kun være mulighed for én deponering. Spermatozoer tåler nedfrysning mere eller mindre godt, og man må forvente, at der sker en lille reduktion i antallet af levende spermatozoer efter optøning.
Udlevering af den nedfrosne sædDen nedfrosne sæd kan kun udleveres til patienten personligt, eller efter fuldmagt til uxor eller behandlingsgivende fertilitetsklinik og kun såfremt patienten er i live.Når sæden ønskes benyttet kontaktes sædbanken i god tid. Afdelingens læger kan eventuelt bistå med hensyn til henvisning til fertilitetsklinik.
Forholdsregler for at hindre smittespredning under nedfrysningSpredning af virussmitte mellem nedfrossen sæd fra forskellige patienter er aldrig rapporteret, og selv om risikoen er lille, bliver alle patienter, der skal have nedfrosset sæd undersøgt for hepatitis og HIV-virus. Svar på disse prøver tilsendes egen læge. Sæden opbevares i en karentænetank, indtil blodprøverne er fundet negative for de pågældende vira. Af samme grund tager vi sædvanligvis ikke sæd tilbage, såfremt den har været opbevaret i en frysetank på en anden klinik.
Deponeringens varighed Sæden opbevares i 5 år (dog for unge under 18 år i 10 år) med mulighed for forlængelse. Sædbanken kontakter patienter inden udgangen af de 5 år med henblik på eventuel forlængelse af sæddeponeringen. Retur til toppen
TESTISBIOPSI
BaggrundTestisbiopsi kan være indiceret i udredningen af mandlig infertilitet med henblik på at vurdere spermatogenesen. Ved azoospermi og mistanke om obstruktion af sædvejene vil testisbiopsi være indiceret forud for eventuelt operativt indgreb. Endvidere er testisbiopsi indiceret hos patienter, som tilhører en risikogruppe for carcinoma in situ testis (CIS). Dette gælder f.eks. patienter med testiscancer, som har 5-8% risiko for at udvikle cancer i den kontralaterale testis, mænd med dårlig sædkvalitet, testisatrofi eller kryptorkisme, samt tilfælde hvor ultralydscanning af testis har vist inhomogent ekkomønster eller mikrolithiasis. Endelig bruges testisbiopsi som led i behandlingskontrollen af patienter, der har fået foretaget strålebehandling af testis på grund af carcinoma in situ.
FremgangsmådeForud for testisbiopsitagning kontaktes Afdeling for Vækst og Reproduktion, Histolaboratorium tlf. 35455068 /8720 med henblik på oplysninger om præparering af biopsierne. Biopsien tages fra forsiden eller sidefladen af testis, epididymis skal undgås. Biopsien skal være 3 mm i diameter fri af tunica albuginea. Efter ½ cm tværgående incision i tunica albuginea fjernes biopsien med en fin øjensaks. Det er vigtigt at undgå berøring med testisparenkymet i biopsien. Efter udtagning overføres den direkte fra saksen til GR fiksativ, hvor den om nødvendigt kan tåle at stå i flere døgn. Fikseringsmetoden er optimeret med henblik på bedst muligt morfologi og immunfarvningsintensitet med PLAP (CIS markør). Hvis der tages bilaterale biopsier (hvilket er reglen ved fertilitetsudredning) skal hver biopsi overføres til et separat prøveglas. Husk at skrive patientens cpr-nummer og sideangivelse på både prøveglasset og henvisningen.
GR fiksativ fremstilles af:Formaldehyd 37 % 200 mlEddikesyre 100 % 40 mlPBS-buffer 20 mmol/l pH 7,4 til 1000 mlSundhedsskadelig.Mulighed for kræftfremkaldende effekt. Farlig ved indånding, ved hudkontakt og ved indtagelse. Irriterer øjnene, åndedrætsorganerne og huden. Kan give overfølsomhed ved kontakt med huden. Brug særligt arbejdstøj og egnede beskyttelseshandsker. Må kun bruges på steder med god ventilation.Rekvisition og svarafgivelse Oplysningssedler samt Stieves fiksativ kan rekvireres i Afdeling for Vækst og Reproduktions cyto-histolaboratorium, tlf 3545 5068 (direkte). Skæring, farvninger, undersøgelsen og beskrivelsen af biopsierne tager 1½-2 uger, hvorefter resultatet sendes til henvisende læge. Ved mikroskopering af vævet lægges vægt på vurdering af spermatogenesen samt eventuel forekomst af carcinoma in situ mønster.
Referencer Skakkebæk NE, Hammen R, Philip J, Rebbe H: Quantification of human seminiferous epithelium. III. Histological studies in 44 infertile men with normal chromosome complements. APMIS 81:97-111, 1973.
Bruun E, Frimodt-Møller C, Giwercman A, Lenz S, Skakkebæk NE: Testicular biopsy as an outpatient procedure in screening for carcinoma-in-situ: complications and the patient's acceptance. Int J Androl 10:199-202, 1987.
Rørth M, Rajpert-De Meyts E, Andersson L, Dieckmann K-P, Fosså SD, Grigor KM, Hendry WF, Herr HW, Looijenga LHJ, Oosterhuis JW, Skakkebæk NE: Carcinoma in situ in the testis. Scand J Urol Nephrol Suppl 205:166-186, 2000.
Holm M, Lenz S, Rajpert-De Meyts E, Skakkebæk NE: Microcalcifications and carcinoma in situ of the testis. BJU Int 87:144-149, 2001
Hoei-Hansen CE, Holm M, Rajpert-De Meyts E, Skakkebæk NE. Histological evidence of testicular dysgenesis in contralateral biopsies of 218 patients with testicular germ cell cancer. J Pathol 2003; 200: 370-374.
McLachlan R, Rajpert-De Meyts E, Hoei-Hansen C, De Kretser DM and Skakkebaek NE. Histological evaluation of the human testis: approaches to optimizing the clinical value of assessment: Mini review. Hum Reprod 2007; 22: 2-16.Retur til toppen
Yq MIKRODELETIONSUNDERSØGELSE(IUPAC-nr: DNK35857)
BaggrundPå Y-kromosomet findes flere gener, der er nødvendige for normal spermatogenese. Dette blev klart allerede i 1976 da store terminale Y-kromosomdeletioner var blevet opsporet ved karyotypeundersøgelse af 6 infertile mænd. På den baggrund blev det foreslået, at der på Y-kromosomets lange arm (Yq11) findes en såkaldt AZoospermisk Faktor (AZF), som er nødvendig for normal sædcelledannelse. Ved hjælp af PCR (Polymerase Chain Reaction) kan man nu påvise små interstitielle deletioner (mikrodeletioner), som ikke kan identificeres ved karyotypeundersøgelse. Mikrodeletionsundersøgelser har ført til, at den oprindelige AZF-regionen er blevet yderligere defineret til at omfatte tre mindre regioner i Yq11 regionen: AZFa, AZFb og AZFc, som alle indeholder gener, der spiller en rolle i kønscellers udvikling, differentiering og meiotiske deling. Komplette AZFa, -b eller -c deletioner er associerede med meget alvorlige defekter i spermatogenesen som fører til azoospermi eller svær oligozoospermi (<5 mill/ml). Der findes dog også partielle AZFc-deletioner (gr/gr- og b2/b3-deletioner) både hos infertile og fertile mænd. Eksakt viden om kliniske konsekvenser af partielle deletioner mangler stadig, men foreløbige resultater peger på, at gr/gr-deletion er en risikofaktor for nedsat spermatogenese, mens b2/b3-deletion betragtes som polymorfi.
AnalysemetodeYq-mikrodeletionsundersøgelsen på Afdeling for Vækst og Reproduktion omfatter PCR amplifikation af ialt 12 STS markører, som tilsammen dækker de tre AZF regioner:
AZFa: DBY, sY84
AZFb: sY114, eIF1AY, sY134
AZFc: sY152, BPY2, sY254, sY158, sY1197, sY1191, sY1291
Desuden amplificeres SRY, som er lokaliseret til Yp (den korte arm), og ZFY/ZFX, et gen som findes både på Y- og X kromosomet. Som udgangsmateriale anvendes genomisk DNA oprenset fra leukocytter fra en venøs blodprøve. PCR produkterne undersøges med gel-elektroforese. Hver undersøgelse omfatter kontrol-DNA fra hhv. en fertil mand (positiv kontrol) og en kvinde (negativ kontrol), samt en kontrol uden DNA. Såfremt der påvises mikrodeletioner, verificeres resultatet ved gentagelse af analysen ialt tre gange. Sidste gentagelse udføres på DNA fra en ny, uafhængigt opsamlet, blodprøve. Hos alle patienter med mikrodeletioner i AZFc regionen udføres supplerende analyse – vha metoden: kvantitativ PCR for at undersøge antallet af DAZ-gen-kopier. Der findes normalt 4 DAZ-gen-kopier på Y-kromosomet, men, mænd med gr/gr- eller b2/b3-deletioner har kun 2 kopier, mens patienter med komplet AZFc-deletion mangler alle DAZ-kopier. I sjældne tilfælde ses der også komplicerede afvigelser med partielle deletioner eller duplikationer, som kan resultere i 6-8 gen-kopier.
KvalitetssikringAfdeling for Vækst og Reproduktion er tilmeldt det europæiske kvalitetssikringsprogram for Y-kromosommikrodeletioner "External Quality Assessment Scheme for the Molecular Diagnosis of Y-Chromosomal Microdeletions" (EQAS Y Chromosome), som er en del af "The European Molecular Genetics Quality Network" (EMQN). Programmet omfatter både blindtest af prøver og en evaluering af svarafgivelsen.
PrøvehåndteringDer opsamles en venøs blodprøve (3 ml) i EDTA glas. Prøver kan sendes til Afdeling for Vækst og Reproduktion uden nedkøling, såfremt prøven kan være os i hænde inden 3 dage. Længere tids opbevaring (max 7 dage) sker ved opbevaring på køl (4˚C).
Rekvisition og svarangivelseSkemaer til rekvisition af analysen kan hentes elektronisk her fra siden under prøvetagning og forsendelse eller fås ved henvendelse til Afdeling for Vækst og Reproduktions molekylærbiologiske laboratorium, tlf. 3545 5143 (direkte). Udfyldelse af rubrik vedrørende diagnose er vigtig, såfremt man ønsker lægelige kommentarer til resultatet af analysen. Svar tilsendes på særligt svarskema. Svar kan forventes efter 1-1½ uge.
ReferencerTiepolo L and Zuffardi O. Localization of factors controlling spermatogenesis in the non-fluorescent portion of the human Y chromosome long arm. Hum Genet 34:119-124, 1976.
Krausz C, Rajpert-De Meyts E, Frydelund-Larsen L, Quintana-Murci L, McElreavey K, Skakkebæk NE. Double blind screening for microdeletions of Y chromosome genes in infertile and fertile/normospermic Danish men. J Clin Endocrinol Metab 86: 2638-2642, 2000.
Frydelund-Larsen L, Krausz CG, Leffers H, Andersson A-M, Carlsen E, Bangsbøll S, McElreavey K, Skakkebæk NE, Rajpert-De Meyts E. Inhibin B: A marker for the functional state of the seminiferous epithelium in patients with AZFc microdeletions. J Clin Endocrinol Metab 87: 5618–5624, 2002.
Simoni M, Bakker E, Krausz C. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal deletions. State of the art 2004. Int J Androl 27: 240-249, 2004.
Krausz C. Quintana-Murci L , Forti G. Y chromosome polymorphisms in medicine. Ann Med 36: 573-583, 2004.
Mau Kai C, Juul A, McElreavey K, Ottesen AM, Garn ID, Main KM, Loft A, Jørgensen N, Skakkebæk NE, Andersen AN, Rajpert-De Meyts E. Sons conceived by assisted reproduction techniques inherit deletions in the azoospermia factor (AZF) region of the Y-chromosome and the DAZ gene copy number. Hum Reprod 23: 1669-78, 2008.Retur til toppen AR-qPCR: ANALYSE AF KOPIANTALLET AF ANDROGEN RECEPTOR-GENET (AR)
(IUPAC-nr: NPU19010)Baggrund Kvinder har normalt to X-kromosomer (karyotype: 46,XX) mens mænd kun har et enkelt X-kromosom og et Y-kromosom (karyotype: 46,XY). Der er dog flere tilstande, hvor antallet af kønskromosomer er afvigende. Dette ses bl.a. hos mænd med Klinefelter syndrom (47,XXY eller varianter med flere X-kromosomer, f. eks. 48,XXXY) og hos kvinder med Turner syndrom (45,X). Klinefelter syndrom er den hyppigste genetiske afvigelse og findes hos 1 ud af 667 mænd, men sygdommen diagnosticeres kun hos få, fordi der er stor variation i de kliniske symptomer hos forskellige personer. Diagnoserne: Klinefelter og Turner syndrom kan stilles ved konventionel karyotype-bestemmelse på dyrkede blodceller, hvilket dog er en tidskrævende procedure. Vi har derfor udviklet en hurtig og robust screeningsmetode, hvor antallet af X-kromosomer illustreres ved måling af antallet af androgen receptor (AR)-genet, der er lokaliseret til X-kromosomet. Den anvendte analyseteknik kaldes kvantitativ qPCR og unormale resultater kontrolleres efterfølgende vha en anden analyseteknik: fluorescens in situ hybridisering (FISH) med prober specifikke for X- og Y-kromosomer.
AR-qPCR-analysen tænkes anvendt som en hurtig screeningsmetode af patienter fra andrologiske og endokrinologiske klinikker ved mistanke om variationer i antallet af X-kromosomer. Analysen kan med fordel suppleres med SHOX-qPCR-analysen. For udførlig diagnose kræves dog en konventionel karyotype-bestemmelse, der udføres på Afdeling for Klinisk Genetisk.
AnalysemetodeAnalysemetoden består af en kvantitativ (real-time)-PCR opformeringsteknik. Opformeringen sker i den pågældende prøve af en del af AR-genets DNA-sekvens på X-kromosomet og samtidig af et reference-gen (til sammenligning) på et andet kromosom. Herefter beregnes en relativ værdi (ratio) mellem resultaterne fra de to gener, som illustrerer kopiantallet af AR-gener dvs antallet af X-kromosomer. Hvis ratio-værdien tyder på et unormalt antal X-kromosomer kontrolleres fundet vha en FISH-analyse med centromerprober specifikke for X- og Y-kromosomet på celler fra den samme blodprøve.
PrøvehåndteringAnalysen udføres på genomisk DNA oprenset fra blod. En prøve (3 ml) fra perifert veneblod opsamles i et prøverør med EDTA og kan sendes til Afdeling for Vækst og Reproduktion uden nedkøling såfremt prøven kan være os i hænde indenfor 3 dage. I modsat fald kan prøven opbevares (max 7 dage) på køl (v/4oC) og herefter sendes.
Rekvisition og analysesvarSkema til bestilling af analysen kan hentes elektronisk her fra siden under linket: prøvetagning og forsendelse eller fås ved henvendelse til Afdeling for Vækst og Reproduktions molekylærbiologiske laboratorium, tlf. 3545 5143. Udfyldelse af rubrik vedr. diagnose er vigtig, såfremt man ønsker en lægelig kommentar til resultatet af analysen. Svar tilsendes på særligt svarskema og kan forventes efter 7-10 dage.
ReferencerBojesen A, Juul S, Gravholt CH. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab 88: 622-626, 2003
Ottesen AM, Garn ID, Aksglæde L, Juul A, Rajpert-De Meyts E. A simple screening method for detection of Klinefelter syndrome and other X-chromosome aneuploidies based on the copy number of the androgen receptor gene. Mol Hum Reprod: 13: 745-750, 2007.Retur til toppen
SHOX-qPCR: ANALYSE AF KOPIANTALLET AF SHORT STATURE HOMEOBOX-CONTAINING-GENET (SHOX)
(IUPAC-nr: NPU39974)Baggrund SHOX-genet sidder på X- og Y-kromosomet, i PAR1-regionen, som ikke inaktiveres, hvorfor både kvinder og mænd udtrykker de to udgaver af genet. En mutation i SHOX på det ene kønskromosom medfører Leri-Weill syndrom, som er kendetegnet ved ringe højdevækst og evt specifikke skelet-abnormiteter (Madelungs deformitet, kort 4. metacarpal og mikrognathisme). Ligeledes er højden nedsat hos individer med SHOX-haploinsufficiens som f.eks. Turner syndrom (45,X). Derimod bliver individer med 47,XXY Klinefelter syndrom højere end normalt ligesom mænd med 47,XYY og kvinder med 47,XXX, hvilket antages at være forårsaget af aktiviteten af et forøget antal SHOX-kopier. Et nyt studie har dog vist en non-lineær sammenhæng mellem antallet af SHOX-gener og sluthøjden hos individer med forskellige antal kønskromosomer. Forekomsten af mutationer eller deletion af hele SHOX-genet er beskrevet hos 2-15% af patienter med idiopatisk short stature (ISS), hvoraf SHOX-deletioner udgør ca halvdelen.
Vi har udviklet en hurtig og robust teknik: kvantitativ PCR (qPCR) til måling af kopiantallet af SHOX-genet (f.eks. 1 SHOX kopi hos 45,X, 2 SHOX-kopier hos 46,XX og 46,XY, 3 SHOX-kopier hos 47,XXY) . SHOX-qPCR-analysen anvendes primært til screening for SHOX-haploinsufficiens hos ISS patienter, men kan således ikke anvendes til påvisning af punktmutationer i SHOX-genet. Analysen kan anvendes som supplement til AR-qPCR analysen (se side 31) hos patienter mistænkt for Klinefelter eller Turner syndrom.
AnalysemetodeAnalysemetoden består af en kvantitativ (real-time)-PCR opformeringsteknik. Opformeringen sker i den pågældende prøve af en del af SHOX-genets DNA-sekvens på X- og Y-kromosomet og samtidig af et reference-gen (til sammenligning) på et andet kromosom. Der beregnes en relativ værdi (ratio) mellem resultaterne fra de to gener, som illustrerer kopiantallet af SHOX-gener. Et unormalt/uforventet SHOX-resultat kontrolleres vha analyseteknikken: fluorescens in situ hybridisering (FISH) med en specifik probe for SHOX-genet.
PrøvehåndteringAnalysen udføres på genomisk DNA oprenset fra blod. En prøve (3ml) fra perifert veneblod opsamles i et prøverør med EDTA og sendes til Afdeling for Vækst og Reproduktion uden nedkøling såfremt prøven kan være os i hænde indenfor 3 dage. I modsat fald kan prøven opbevares (max 7 dage) på køl (v/4oC) og herefter sendes.
Rekvisition og analysesvarSkema til bestilling af analysen kan hentes elektronisk her på siden eller fås ved henvendelse til Afdeling for Vækst og Reproduktions molekylærbiologiske laboratorium, tlf. 3545 5143. Udfyldelse af rubrik vedr. diagnose er vigtig, såfremt man ønsker en lægelig kommentar til resultatet af analysen. Svar tilsendes på særligt svarskema og kan forventes efter 7-10 dage.
ReferencerLeka SK, Kitsiou-Tzeli S, Kalpini-Mavrou A & Kanavakis E. Short stature and dysmorphology associated with defects in the SHOX gene. Hormones (Athens) 5:107-18, 2006.
Belin V, Cusin V, Viot G, Girlich D, Toutain A, Moncla A, Vekemans M, Le Merrer M, Munnich A & Cormier-Daire V. SHOX mutations in dyschondrosteosis (Leri-Weill syndrome). Nat. Genet. 19:67-69, 1998.
Aksglaede L, Skakkebaek NE & Juul A. Abnormal Sex Chromosome Constitution and Longitudinal Growth: Serum Levels of Insulin-Like Growth Factor (IGF)-I, IGF Binding Protein-3, Luteinizing Hormone, and Testosterone in 109 Males with 47,XXY, 47,XYY, or Sex-Determining Region of the Y Chromosome (SRY)-Positive 46,XX Karyotypes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 93:169-176, 2008.
Ogata T, Matsuo N & Nishimura G. SHOX haploinsufficiency and overdosage: impact of gonadal function status. J. Med. Genet. 38:1-6, 2001.
Thomas NS, Harvey JF, Bunyan DJ, Rankin J, Grigelioniene G, Bruno DL, Tan TY, Tomkins S & Hastings R. Clinical and molecular characterization of duplications encompassing the human SHOX gene reveal a variable effect on stature. Am. J. Med. Genet. A 149A:1407-1414, 2009.
*Ottesen AM, *Aksglaede L, Garn I, Tartaglia N, Tassone F, Gravholt CH, Bojesen A, Sørensen K, Jørgensen N, Rajpert–De Meyts E, Gerdes T, Lind A-M, Kjaergaard S, Juul A. Increased Copy Number of the SHOX Gene Affects Height in a Non-Linear Fashion.*The two first authors contributed equally. (Submitted for publication.)
Ottesen AM, Garn ID, Aksglæde L, Juul A, Rajpert-De Meyts E. A simple screening method for detection of Klinefelter syndrome and other X-chromosome aneuploidies based on the copy number of the androgen receptor gene. Mol. Hum. Reprod. 13: 745-50, 2007.Retur til toppen