Forskning i børnecancer

Pædiatrisk Onkologi på Rigshospitalet

Behandling af børnecancer

Aktuelle Projekter:

Betydning af Reduced Folate Carrier-1 polymorfier for MTX omsætning

Transportproteinet, Reduced folate carrier I (RFC), spiller en central rolle for det cellulære optag af methotrexat (MTX) fra blodet og ind i leukæmicellerne. Genet, der koder for RFC, findes i to varianter, RFC A og RFC G, som optræder med en ligelig fordeling.

Tidligere studier har indikeret:

• 1. RFC A varianten medfører en øget transport af MTX ind i leukæmicellerne.
• 2. RFC A patienter har et øget plasma steady-state niveau af MTX under høj-dosis (HD) behandling.

RFC A patienters høje niveau af MTX i celler og plasma kan forklares, hvis omsætningen eller udskillelse af MTX er reduceret for RFC A patienter i forhold til RFC G patienter. Da omsætningen af MTX hovedsageligt foregår renalt og hepatisk vil vi med dette studie analysere den renale og hepatiske MTX omsætning i relation til RFC genotype.

Formål:

Formålet med dette studie, er, at analysere omsætningen af MTX hos de to RFC varianter. Dette vil bidrage til at forøge behandlingseffektiviteten for RFC G patienter til niveauet for RFC A patienterne.

Population:

Alle pædiatriske patienter med ALL i HD-MTX behandling på Rigshospitalet.

Metoder:

• Genotypering
• Urinopsamling til analyse af renal om­sætning
• lodprøver til analyse af den hepatiske metabolisering af MTX.

Projektansvarlig:

Stud. med. Regitse Højgaard Christensen
Telefon: 23714598, e-mail: regitseh@gmail.com

Prediktion og prevention af PEG-asparaginase -associeret pankreatitis, hyperlipidæmi og hepatotoxicitet hos børn med akut lymfoblastær leukæmi

ALL er den hyppigste kræftsygdom hos børn med en incidens på ca. 3.5 cases per 100,000 børn i Europa og USA. Et af de vigtigste præparater i behandlingen af ALL er PEG-asparaginase.

PEG-asparaginase er enzymet asparaginase, hvortil der er koblet en polyethylenglykol (PEG) gruppe. Enzymets virknings mekanisme er, at det hydrolyserer aminosyren asparagin til aspartat og ammonium. Derved depleteres det eksogene tilskud af asparagin. Lymfoblaster kan i modsætning til humane celler ikke syntetisere asparagin. Dermed er asparagin en essentiel aminosyre for disse celler, og manglen på asparagin medfører apoptose hos lymfoblasterne. Pegyleringen af enzymet forlænger asparaginases halveringstid og reducerer immunogeniciteten af asparaginase.

PEG-asparaginase er associeret til en række bivirkning, bla. pankreatitis, hyperlipidæmi, hepatotoxicitet og hypersensitivitet. Akut pankreatitis er den hyppigste årsag til man seponerer behandling med PEG-asparaginase.

Projektet er delt op i 3 dele.

• Retrospektivt studie
• Prospektivt studie
• Genetisk studie

I den retrospektive del af studiet foretages en gennemgang af journalerne hos de patienter i NOPHO 2008 databasen, der udviklede akut pankreatitis.

I den prospektive del af studiet skal patienter, der diagnosticeres med ALL følges med ultralyd og måling af deres pankreasenzymer (amylase og lipase), lipider og ALAT fra de starter behandling med PEG-asparaginase. Herefter skal alle de patienter, der får Peg-Asparaginase, have foretaget en ultralyd og have taget blodprøver i forbindelse med hver indgift af Peg-Asparaginase. Altså følges patienter fra omkring uge 5 i deres behandlingsforløb til og med uge 33. Vi vil i denne del af studiet forsøge at have særligt fokus på subklinisk pankreatitis. Det vil sige, stigning i pankreasenzymerne eller ændret mønster på ultralyd, uden kliniske symptomer.

I det genetiske studie vil vi forsøge at lave en model for patienter, der er i højere risiko for at udvikle pankreatitis. Dette vil vi opnå ved at undersøge SNP’s (Single Nucleotide Polymorphisms), der er relevante for bla. udvikling af pankreatitis, medicinomsætning, asparagin omsætning, inflammation og mange flere.

Håbet er at vi i sidste ende, på baggrund af de tre ovenstående studier kan definere en profil, der har en øget risiko for at udvikle akut pankreatitis. Den naturlige forlængelse på denne PhD er at lave et interventions studie, hvor man justerer PEG-asparaginase behandling ud fra den profil, der identificeres i dette studie. Nogle af disse interventionsmuligheder kunne være at supplere behandlingen med somatostatin for at beskytte pankreas, justere dosis af PEG-asparaginase eller ændre intervallet hvor Peg-asparaginase doseres.

Håbet er at studiet i sidste instans fører os et skridt nærmere individbaseret behandling.

Projektansvarlig:

Raheel Altal Raja, PhD studerende.